抗PD-1藥物Opdivo患者手冊（上）：適應徵、劑量、輸注、副作用

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來自專欄尚方慧診講腫瘤8 人贊了文章

2018年6月15日，抗PD-1藥物Opdivo終於獲得在國內獲批用於非小細胞肺癌的治療。希望價格不要太誇張，讓更多患者獲益。

關鍵信息

Opdivo有嚴格的適應徵，並不是所有癌症患者的「神葯」，不要當成唯一的救命稻草，或把這類「神葯」當成規範化放化療等的替代治療，請謹慎決策切勿隨意跟風。
即使是有Opdivo適應徵的患者，也只有少部分患者有較好的療效，且Opdivo也會耐葯，同時毒副作用不輕，因此要嚴格通過各項實驗室檢查和影像檢查監控病情，一旦疾病進展或毒性不可耐受就要停止治療，而不是像一些半吊子醫生講的」只要經濟條件允許，就使用2年甚至更長時間「，使患者錯過接受其他更適合治療方式的機會，且給患者帶來不可逆的毒副作用。
Opdivo等抗PD-1藥物毒副作用整體發生率不低於化療，其毒副作用的嚴重程度也不低於化療，且Opdivo很多毒副作用是致命的。這點也絕不像一些半吊子腫瘤醫生和不負責任的醫療自媒體說的「免疫治療藥物副作用少、副作用輕「。
Opdivo等抗PD-1藥物影響的是人體最核心的免疫系統，其副作用比化療複雜得多，臨床難以鑒定診斷。在國內剛剛獲批、醫生經驗也不豐富的情況，不但需要患者和家屬密切規律的監控相關臨床指征，也需要及時諮詢多個科室的醫生的意見，及時得到正確的診斷並對症治療副作用或暫停/永久停止用藥。

Opdivo基本信息

藥物名：Nivolumab

商品名：Opdivo（納武單抗）

類別：免疫檢驗點抑製劑/抗PD-1單克隆抗體

生產公司：Bristol-Myers Squibb百時美施貴寶

上市地區：國內2018年6月15日獲批非小細胞肺癌適應徵

FDA審批適應徵：晚期非小細胞肺癌、頭頸部鱗癌、結直腸癌（MSI-H/dMMR）、黑色素瘤、晚期肝癌、經典霍奇金淋巴瘤、晚期腎癌、晚期膀胱癌

聯合治療：Opdivo（Nivolumab）可作為單葯使用，也可聯合Yervoy（Ipilimumab）

劑型和規格：瓶裝溶液，規格有40毫克/4毫升，100毫克/10毫升，240毫克/24毫升

美國價格：其他不同國家和地區價格有差異，國內價格未定

40 mg/ 4ml（4毫升）：約1200美元/支
100 mg/ 10 ml（10毫升）：約3000美元/支
240 mg／24 ml（24毫升）：約7500美元/支

包裝及外觀：

免責聲明：Opdivo是處方葯，本文內容不能取代患者和醫師所需要進行的溝通，我們不對本文信息產生的任何直接和/或間接的結果承擔任何責任。此外，藥廠會根據FDA審批和臨床應用而更新藥物指南的部分信息，具體可以參考官方網站https://www.opdivo.com。如果你接受Opdivo聯合Yervoy治療，請同時閱讀Yervoy的藥物手冊（後續會發出）。

因篇幅原因，Opdivo藥物信息將分上下篇發出，本文主要講述Opdivo基本信息、作用機理、適應徵和劑量、如何配藥和輸注、以及出現的副作用。關於患者如何通過自覺癥狀以及周期性的通過驗血等實驗室檢查和影像檢查來監測毒副作用和疾病進展、如何應對和對症治療Opdivo的副作用、如何判斷疾病進展並永久停葯等內容將在下篇文章發出。

文中所有超適應徵指的是未獲得FDA審批的使用劑量或癌症類型。

Opdivo藥物作用機理

抗PD-1藥物Opdivo和抗CTLA-4藥物Ipilimumab都是通過作用於免疫細胞和癌細胞之間的特定受體，起到對癌細胞的殺傷作用。更多關於藥物作用機理的信息可閱讀我們此前微信文章癌症耐葯的前世今生之：抗癌藥物是如何起作用的？

PD-1是T細胞調節器CD28/CTLA-4家庭成員的擴展。PD-1是一種細胞表面受體，屬於免疫球蛋白超家族成員，表達於T細胞和原始B細胞。PD-1結合兩個配體PD-L1和PD-L2，這兩者都是外周膜蛋白B7家族成員。T細胞即T淋巴細胞，是一種淋巴細胞（白細胞亞型），在細胞免疫中起著核心作用。可通過細胞表面的T細胞受體的存在來區別T細胞和其他淋巴細胞，例如B細胞和自然殺傷細胞。

FDA批准的第一個癌症免疫療法是Yervoy。這種藥物實際上是一種抗體。抗體是高度特異性結合靶點的蛋白質。抗體中和目標，有時發出信號給其他細胞摧毀目標。Yervoy可以結合併阻止CTLA-4功能來幫助延長對癌症的免疫應答。如果CTLA-4和B7-1is結合被阻止，可以發生更持久的免疫反應。

抗PD-1抗體Opdivo是一種結合PD-1的抗體藥物，阻斷PD-1和PD-L1之間的相互作用，釋放PD-1通路介導的免疫應答抑制，包括抗腫瘤免疫應答。即使腫瘤細胞在其表面有PD-L1，它也能使T細胞保持活躍。在同系小鼠腫瘤模型中，阻斷PD-1活性導致腫瘤生長減少。

下圖顯示了癌細胞和T細胞之間的相互作用，T細胞是一種免疫系統細胞。當PD-1和PD-L1互動時，它會關閉那個T細胞的活性。這就限制了機體對抗癌症的能力。抗體藥物通過粘附在一個配體身上來防止這種情況的發生。該圖顯示了一個附著在PD-1蛋白上的抗體，這種附著使得PD-1和PD-L1不能相互作用，T細胞活性得以恢復對抗癌細胞。這是抗PD-1免疫藥物Opdivo和Keytruda起作用的方式。

聯合抗PD-1免疫藥物Opdivo和抗CTLA-4免疫藥物Yervoy介導的抑制，導致T細胞功能增強，比其中任何一個單獨的抗體都要強，從而導致轉移性黑色素瘤和晚期腎癌抗腫瘤應答的改善。在小鼠同系腫瘤模型中，PD-1和CTLA-4的雙重阻斷導致抗腫瘤活性增加。

Opdivo和Yervoy聯合治療的重要安全信息：

Opdivo通過影響免疫系統來治療某些癌症，可使免疫系統攻擊身體任何部位的正常器官和組織，並影響他們的工作方式。這些問題有時會變得嚴重或危及生命，並可能導致死亡。這些問題可能在治療期間或治療結束後隨時發生。Yervoy也會在身體的許多部位造成嚴重的副作用，從而導致死亡。這些問題可能在Yervoy治療期間或治療完成後隨時發生。

當Opdivo與Yervoy聯合使用時，這些問題可能會發生得更頻繁，請務必知悉這點。

代謝/轉運效應

尚不可知。

禁忌症

美國藥品標籤中沒有Opdivo的禁忌症說明。
加拿大標籤的禁忌症：對納武單抗Opdivo或製劑的任何成分過敏。

藥物相互作用：

貝利木單抗：單克隆抗體可增強貝利木單抗的不良反應/毒性作用，應避免聯合治療。
免疫抑製劑：可能降低Opdivo的治療效果，應考慮調整治療方案。

同步藥物治療問題：

藥物和藥物間的相互作用：可能存在顯著的相互作用，需要調節劑量或頻率、進行額外的監測和/或選擇替代療法。

FDA批准的適應徵以及相關藥物劑量

一、成人晚期（IV期）/轉移性非小細胞肺癌，這一適應徵也得到中國葯監局審批。

1、適應徵

FDA審批Opdivo用於治療在鉑類化療期間或治療後進展的轉移性非小細胞肺癌。
有EGFR或ALK等腫瘤基因突變患者的患者，首選接受相關靶向藥物治療，在接受靶向治療期間疾病進展的患者可接受Opdivo治療。

2、劑量

靜脈注射：每2周注射240毫克一次，或每4周注射480毫克一次，直到疾病進展或毒性不可耐受。
超適應徵劑量：3毫克/公斤，每2周一次，直到疾病進展或毒性不可耐受。

3、特別說明：

目前尚不清楚Opdivo對18歲以下青少年和兒童是否安全和有效。
臨床試驗中，鉑類化療後進展的晚期非鱗癌患者，接受Opdivo治療的中位生存時間為12.2個月，接受化療多西他賽的中位生存時間為9.4個月。
臨床試驗中，鉑類化療後進展的晚期鱗癌患者，接受Opdivo治療的中位生存時間為9.2個月，接受化療多西他賽的中位生存時間為6個月。
FDA批准了另一個抗PD-1藥物Keytruda聯合化療培美曲塞和卡鉑作為轉移性非鱗癌非小細胞肺癌一線治療，無論PD-L1表達如何，但Opdivo尚未獲批作為晚期肺癌一線治療。
疾病是否進展經由定期複查的CT掃描等影像檢查進行評估，毒副作用需結合體格檢查、實驗室檢查和影像檢查結果進行評估。

二、轉移性結直腸癌

1、適應徵：轉移性的結直腸癌（微衛星不穩定性高MSI-H或錯配修復缺陷dMRR）

接受氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療後進展的成人和12歲及以上的兒童患者，且具有微衛星不穩定性高（MSI-H）或錯配修復缺陷（DMRR）的轉移性結直腸癌（CRC）。

2、劑量：

成人使用劑量：

靜脈注射：每2周注射240毫克一次，直到疾病進展或毒性不可耐受。
超適應徵劑量：3毫克/公斤，每2周注射一次，直到疾病進展或毒性不可耐受。

3、特別說明：

患者最好通過基因檢測確認MSI-H或dMRR
Opdivo是根據患者應答率和應答持續的時間而得到FDA批准的。目前正在評估Opdivo用於這種用途的臨床益處。
目前還不清楚Opdivo對小於12歲的MSI-H或dMMR轉移性結直腸癌兒童是否安全和有效。
疾病是否進展經由定期複查的CT掃描等影像檢查進行評估，毒副作用需結合體格檢查、實驗室檢查和影像檢查結果進行評估。

三、黑色素瘤

1、適應徵：黑色素瘤

完全切除後出現淋巴結轉移或轉移性的黑色素瘤的輔助治療
Opdivo單葯治療不可切除或轉移性黑色素瘤，其BRAF V600野生型或BRAF V600突變陽性的患者
Opdivo聯合Yervoy治療不可切除或轉移性黑色素瘤

2.1、黑色素瘤的術後輔助治療：

靜脈注射劑量：每2周注射240毫克一次或每4周注射480毫克一次，直到疾病複發或毒性不可耐受，最多不超過1年。
超適應徵劑量：3毫克/公斤，每2周一次，直到疾病複發或毒性不可耐受，最多不超過1年。

2.2、不可切除的黑色素瘤或轉移性的黑色素瘤：

靜脈注射劑量：每2周注射240毫克一次或每4周注射480毫克一次（作為單葯使用），直到疾病進展或毒性不可耐受
超適應徵劑量：3毫克/公斤，每2周一次（作為單葯使用），直到疾病進展或毒性不可耐受。

2.3、不可切除的黑色素瘤或轉移性的黑色素瘤，一線聯合治療：

靜脈注射劑量： 1毫克/公斤，每3周一次（聯合Yervoy），最多4次或毒性不可耐受（取決於哪個先發生），此後接受Opdivo單葯治療：每2周注射240毫克一次或每4周注射480毫克，直到疾病進展或毒性不可耐受。注意：如果暫停Opdivo治療，那麼也應該暫停Yervoy治療。
超適應徵劑量：一次1毫克/公斤，每3周（聯合Yervoy），注射4次，然後接受Opdivo單葯治療：3毫克/公斤，每2周一次，直到疾病進展或毒性不可耐受。

3、黑色素瘤特別說明：

Opdivo聯合Yervoy治療時毒副作用比單葯更為嚴重。
疾病是否進展經由定期複查的CT掃描等影像檢查進行評估，毒副作用需結合體格檢查、實驗室檢查和影像檢查結果進行評估。

四、複發或轉移的頭頸部鱗癌

1、適應徵：在鉑類治療期間或治療後疾病進展的頭頸部複發或轉移性鱗癌患者。

2、頭頸部鱗癌劑量：

靜脈注射劑量：每2周注射240毫克一次或每4周注射480毫克一次，直到疾病進展或毒性不可耐受
超適應徵劑量：3毫克/公斤，每2周一次，直到疾病進展或毒性不可耐受。

3、特別說明：

疾病是否進展經由定期複查的CT掃描等影像檢查進行評估，毒副作用需結合體格檢查、實驗室檢查和影像檢查結果進行評估。

五、肝細胞性肝癌HCC

1、適應徵：此前接受過索拉非尼治療的原發性肝癌（HCC）患者。

2、肝細胞性肝癌劑量：

靜脈注射劑量：每2周注射240毫克一次或每4周注射480毫克一次，直到疾病進展或毒性不可耐受
超適應徵劑量：3毫克/公斤，每2周一次（作為單葯使用），直到疾病進展或毒性不可耐受。

3、特別說明：

臨床試驗中，上述肝癌患者接受Opdivo後14.3%的患者產生應答。
疾病是否進展經由定期複查的CT掃描等影像檢查進行評估，毒副作用需結合體格檢查、實驗室檢查和影像檢查結果進行評估。

六、經典霍奇金淋巴瘤

1、適應徵：在自體造血幹細胞移植（HSCT）和布魯昔單抗維多汀治療，或在3線或更多線的全身治療（包括自體造血幹細胞移植）後複發或進展的經典霍奇金淋巴瘤（CHL）成人患者。

2、經典型霍奇金淋巴瘤劑量：

靜脈注射劑量：每2周注射240毫克一次或每4周注射480毫克一次，直到疾病進展或毒性不可耐受
超適應徵劑量：3毫克/公斤，每2周一次，直到疾病進展或毒性不可耐受。

3、特別說明：

疾病是否進展經由定期複查的CT掃描等影像檢查進行評估，毒副作用需結合體格檢查、實驗室檢查和影像檢查結果進行評估。

七、晚期腎癌

1、適應徵：

作為單葯，治療此前接受過抗血管生成治療的晚期腎細胞癌患者
聯合Yervoy，治療中等風險或高風險、先前未經治療的晚期腎癌患者

2.1、進展的腎細胞癌劑量（此前接受過治療），Opdivo作為單葯治療：

靜脈注射劑量：每2周注射240毫克一次或每4周注射480毫克一次（作為單葯使用），直到疾病進展或毒性不可耐受
超適應徵劑量：3毫克/公斤，每2周一次（作為單葯使用），直到疾病進展或毒性不可耐受。

2.2、進展的腎細胞癌（此前接受過治療；中等風險或高風險），Opdivo聯合Yervoy：

靜脈注射：3毫克/公斤，每3周一次（聯合Yervoy），連續4次；然後使用Opdivo單葯：每兩周240毫克一次或每4周480毫克直到疾病進展或毒性不可耐受。備註：如果暫停Opdivo治療，那麼也應該暫停Yervoy治療。
超適應徵劑量：3毫克/公斤，每3周一次（聯合Yervoy），連續4次；然後使用Opdivo單葯：3毫克/公斤，每2周一次，直到疾病進展或毒性不可耐受。

3、特別說明：

對比標準治療索坦（舒尼替尼），接受Opdivo聯合Yervoy治療患者的2年生存率為67%，接受標準治療索坦的患者2年生存率為56%。
接受Opdivo單葯治療的患者，中位生存時間25個月；接受依維莫司治療的患者中位生存時間為19.6月。
疾病是否進展經由定期複查的CT掃描等影像檢查進行評估，毒副作用需結合體格檢查、實驗室檢查和影像檢查結果進行評估。

八、尿路上皮癌

1、適應徵：此前接受過治療的局部進展或轉移性的尿路上皮癌

2、尿路上皮癌劑量：

靜脈注射劑量：每2周一次，每次240毫克，或每4周一次，每次480毫克，直到疾病進展或毒性不可耐受。
超適應徵劑量：3毫克/公斤，每2周一次，直到疾病進展或毒性不可耐受。

3、特別說明：

臨床試驗中，在接受Opdivo治療後6個月，19.6%的患者有應答（2.6%患者腫瘤消失，17%患者腫瘤縮小）。
疾病是否進展經由定期複查的CT掃描等影像檢查進行評估，毒副作用需結合體格檢查、實驗室檢查和影像檢查結果進行評估。

超適應徵用藥以及相關藥物劑量：進展期小細胞肺癌

作為單葯使用：靜脈注射：3毫克/公斤，每2周一次，直到疾病進展或毒性不可耐受。
聯合療法：靜脈注射：1毫克/公斤，每3周一次（聯合Yervoy），連續4次，此後使用Opdivo單葯：3毫克/公斤，每2周一次，直到疾病進展或毒性不可耐受。

其他癌症類型超適應徵使用的也有很多，療效都尚未得到有效確認，請各位謹慎決策。

關於停葯的簡要說明（下篇文章會詳細講述）：

對於晚期或轉移性癌症（不包括輔助治療），所有Opdivo適應徵停葯的根本原則都是「直到疾病進展或毒性不可耐受」，絕不是某些野路子的醫生和自媒體張嘴就來的類似言論「只要患者經濟條件允許，就一直用Opdivo滿2年甚至更久」。這條根本原則其實適用於所有的晚期/轉移性患者的藥物治療（化療、靶向治療和免疫治療等）：這一方面確保患者從治療中的獲益大於風險（所有治療都有毒副作用），另一方面確保第一時間監測到患者的疾病進展（藥物治療不一定起作用但所有藥物都會產生耐葯）並及時選擇其他治療方案而不至於耽誤病情。

毒副作用的監測主要通過在開始治療前和治療期間規律的實驗室檢查結果（血常規和血生化等）來評估衡量；而評估療效和病情進展/耐葯主要通過在開始治療前和治療期間規律的CT掃描、磁共振等影像檢查來評估，而不是單靠腫瘤標誌物進行評估。這些內容將在下篇文章中發出。

Opdivo的配藥和輸注

配藥和輸註：

在給葯前目視檢查藥品溶液的顆粒物和變色情況。Opdivo是一種清澈至乳白色，無色至淡黃色的溶液。如果溶液渾濁，變色，或含有外來顆粒物而非一些半透明至白色的蛋白質顆粒，則要做拋棄處理。配藥時，不要搖晃藥瓶。

配藥

從包裝瓶中吸取所需要Opdivo的量並轉移到靜脈注射容器中。
用0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液稀釋Opdivo，製備最終濃度為1毫克/毫升至10毫克/毫升的輸液，總輸注量不得超過160毫升。
輕柔的倒裝法混合稀釋溶液。不要搖晃。
部分使用後的Opdivo瓶子或空瓶要拋棄處理。

輸液貯存

該產品不含防腐劑。製備後，以如下兩種方式存儲Opdivo輸液：

在室溫下不超過8小時的製備時間。這包括在靜脈注射容器中的室溫儲存和給葯的時間。
在2℃至8℃下冷藏，從製備開始不超過24小時。

請勿冷凍。

輸液管理

1、靜脈滴註：靜脈輸液30分鐘以上。用無菌、非熱原、低蛋白結合0.2至1.2微米的濾過的輸液管進行輸液。不要通過相同的IV管道給與其他藥物。在輸液結束時沖洗靜脈輸液管道。

2、當納武單抗Opdivo和Yervoy（ipilimumab）聯合治療時：首先輸注Opdivo，然後在同一天注射Yervoy。每次輸液時使用單獨的輸液袋和過濾器。如果暫停Opdivo治療，那麼Yervoy也應該暫停。

3、非小細胞肺癌Opdivo 聯合化療時：根據非小細胞肺癌病理類型選擇化療藥物，化療藥物劑量不做調整。下面劑量是臨床試驗中的劑量，毒副作用非常大，請慎重。

對鱗癌：第一天，Opdivo 10 mg/kg 聯合健澤+順鉑，第八天：健澤。每3周重複；
對非鱗癌: 第一天:Opdivo 10mg/kg 聯合培美曲塞+順鉑, 每3周重複。
病理類型不區分的肺癌：第一天:Opdivo 5-10 mg/kg 聯合泰索+卡鉑, 每3周重複。重複4周期，然後Opdivo 5-10 mg/kg，每3周重複。

Opdivo治療的相關毒副作用

首先駁斥謠言：Opdivo副作用比化療副作用少，副作用輕，所以可以隨意購買、放心使用。

早在2015年，我們就有一位患者，經由我們服務赴海外接受過質子重離子治療後自行赴香港購買並使用抗PD-1藥物，彼時大家對這個藥物的知識、經驗和警惕性都遠不如現在。很遺憾的是，這位患者在使用6支Opdivo之後死於嚴重的毒副作用，是非常令人惋惜的。在出現嚴重毒副作用的早期，負責跟進這位患者的國內專家就多次建議停葯，但家屬缺乏警惕性，覺得買都買了不用多可惜啊（那時候價格比現在還要貴）。因此，我們是很早就深知抗PD-1這類免疫治療藥物毒副作用的利害的，畢竟血淋淋的教訓擺在那裡，這也是我們微信文章一直都很絮叨的讓患者嚴格注意適應徵的原因。

但是實際情況中，很多醫生還有各種醫療自媒體因利益原因（讓患者做基因檢測甚至推薦/幫著代購Opdivo藥物），把Opdivo這類藥物吹捧成了神葯：療效好、副作用輕、副作用少。這都是毫無根據的胡說八道。實際上絕大多數臨床試驗中，Opdivo很多副作用發生率不比化療低，嚴重副作用發生率也不比化療低，且很多都是致命的副作用。更重要的是，Opdivo已經出現的很多副作用非常複雜，比臨床使用了幾十年的化療的副作用複雜多了，這也是腫瘤內科醫生難以鑒別、評估和治療的。

我們先看看患者數目最多的肺癌，Opdivo對比化療各自的副作用情況如何；然後小結所有已知的Opdivo治療的毒副作用。

副作用：Opdivo治療轉移性非小細胞肺癌NSCLC

以下內容幾乎一字不改的摘抄後自Opdivo英文說明書的第10及11頁並進行了翻譯，具體可參考http://www.opdivo.com。只將兩處的表格序號做了修改，以更好的和本文其他序號對應。

Opdivo在轉移性NSCLC中的安全性在CHECKMATE-017中進行了評估，這是一項隨機開放標籤的多中心試驗，治療在鉑類雙葯化療期間或之後進展的轉移性鱗狀非小細胞肺癌患者。Opdivo在轉移性NSCLC中的安全性也在另一個隨機開放標籤的多中心臨床試驗中CHECKMATE-057中進行評估，治療在含鉑雙葯化療期間或之後進展的轉移性非鱗狀非小細胞肺癌患者。患者每2周在超過60分鐘內靜脈輸注Opdivo，劑量為3mg/kg，或者每3周靜脈滴注多西他賽，劑量為75 mg/m2。

CHECKMATE-017中，Opdivo治療組患者的中位持續治療時間為3.3個月（範圍：1天至21.7個月）；CHECKMATE-057中，Opdivo治療組患者的中位持續治療時間為2.6個月（範圍：0至24個月）。在CHECKMATE-017中，36%的患者至少接受了6個月的Opdivo，18%的患者至少接受了一年的Opdivo治療。在CHECKMATE-057中，30%的患者至少接受了6個月的Opdivo治療，20%的患者接受了1年的Opdivo治療。

CHECKMATE-017和CHECKMATE-057試驗排除了活動性自身免疫性疾病、需要全身免疫抑制或癥狀性間質性肺疾病的患者。在兩項試驗中，Opdivo治療的患者的平均年齡為61歲（範圍：37歲至85歲）；38%的患者為65歲及以上，男性佔61%，白種人佔91%。10%的患者有腦轉移瘤，ECOG體力評分PS為0的比例為26%，PS為1的佔74%。

11%接受Opdivo治療的患者終止了治療，28%的患者因不良反應而延遲治療。接受Opdivo治療的患者中，46%的患者發生了嚴重不良反應。至少2%的接受Opdivo治療的患者報告的最常見的嚴重副作用是急性肺炎、肺栓塞、呼吸困難、發熱、胸腔積液、局限性肺炎和呼吸衰竭。在Opdivo治療組中，7例患者因感染而死亡，其中1例死於吉羅氏肺孢子蟲肺炎，4例死於肺栓塞，1例死於邊緣性腦炎。在這兩個臨床試驗中，最常見的不良反應（至少20%的患者出現）是疲勞、肌肉骨骼疼痛、咳嗽、呼吸困難和食慾下降。

下圖表：CHECKMATE-017和CHECKMATE-057臨床實驗中，至少10%接受Opdivo治療患者中發生了如下副作用，且其發生率高於多西他賽組患者（組間差異超過5%（所有毒副作用的級別）或2%[3-4級的毒副作用]）

紅色數值都表示Opdivo副作用發生率比多西他賽高，無論是整體副作用發生率還是嚴重副作用發生率。所以一些蒙古大夫以及自干五醫療自媒體說的Opdivo副作用比化療少（頻率低），副作用輕（嚴重副作用發生率低）的依據來自哪裡？

在接受Opdivo治療的患者中觀察到了其他臨床上的重要副作用，其發生率和接受多西他賽治療的患者相似，而在其他地方沒有列出的副作用包括：疲勞/衰弱（48%為1-4級，5%為3-4級），肌肉骨骼疼痛（33%），胸腔積液（4.5%）肺栓塞（3.3%）。

表：臨床試驗CHECKMATE-017和CHECKMATE-057中，對比基線檢查，超過10%接受Opdivo治療的患者發生了實驗室檢查結果的異常惡化，且發生率高於多西他賽（組間差異超過5%（所有級別）或2%級[3-4級]）。（備註：基線值指的是開始治療之前的檢測數值，實驗室檢查指的是驗血之類的檢查）

AST/鹼性磷酸酶/ALT評估肝功能/毒性，肌酐評估腎功能/毒性；TSH評估甲狀腺功能/毒性。數值越高，潛在的毒副作用越大。紅色數值都表示Opdivo相關指標比多西他賽高，無論是所有發生率還是嚴重毒副作用發生率。再問一遍蒙古大夫和一些自干五醫療自媒體：Opdivo毒副作用比化療發生頻率低、毒副作用更輕微的依據來自哪裡？

Opdivo目前已知的所有副作用發生情況

患者最常見的不良反應為，發生率高於20%：

Opdivo作為單葯使用時：疲勞、皮疹、肌肉骨骼疼痛、瘙癢、腹瀉、噁心、乏力、咳嗽、呼吸困難、便秘、食慾下降、背痛、關節痛、上呼吸道感染、發熱、頭痛和腹痛。
Opdivo聯合Yervoy治療黑色素瘤時：疲勞、皮疹、腹瀉、噁心、發熱、嘔吐和呼吸困難。
Opdivo聯合Yervoy治療腎細胞癌時：疲勞、皮疹、腹瀉、肌肉骨骼疼痛、瘙癢、噁心、咳嗽、發熱、關節痛和食慾下降。

發生概率> 10%的副作用：

心血管：水腫（≤13%），外周性水腫（≤13%）
中樞神經系統：疲勞（≤53%），萎靡不振（≤46%），頭痛（17%），周圍神經病變（新發和惡化：≤14%）
皮膚反應：皮疹（1%～40%；免疫介導：9%。一些患者死於免疫介導的皮疹），瘙癢（10%～23%），白癜風（≤11%）。
內分泌及代謝：高血糖（≤42%）、低鈉血症（20%～41%）、血清甘油三酯升高（32%）、高鉀血症（15%～30%）、低鈣血症（13%～26%）、血清膽固醇升高（21%）、高鈣血症（2%～19%）、低鉀血症（16%）、低鎂血症（14%～16%）、甲狀腺功能減退（≤12%；包括免疫介導的事件），甲狀腺炎（≤12%；包括免疫介導的事件）
胃腸道：腹瀉（2%～33%），血清脂肪酶升高（20%～29%），食慾下降（22%～28%），噁心（20%～28%），便秘（14%～23%），嘔吐（12%～19%），血清澱粉酶升高（10%～18%），腹痛（13%～16%）。
泌尿生殖系統：尿路感染（17%）
血液學和腫瘤學：淋巴細胞減少症（32%～42%；3/4級反應：4%～11%），貧血（26%～40%；3/4級反應：3%～8%），白細胞減少（11%～38%；3/4級反應：≤5%），中性粒細胞減少（37%；3/4級反應：5%），血小板減少症（15%～37%; 3/4級反應：2%～3%）
肝臟：血清穀草轉氨酶AST升高（24%～33%），血清鹼性磷酸酶升高（10%～33%），血清ALT升高（16%～31%），血清膽紅素升高（11%～13%）。
免疫學：移植物抗宿主病（＞10%；幹細胞輸注後14天內：20%），抗體產生（11%；中和作用：＜1%；沒有改變藥物代謝動力學的證據）
神經肌肉和骨骼：虛弱（≤56%），肌肉骨骼疼痛（19%～33%），背痛（21%），關節痛（10%～20%）
腎：血清肌酐升高（16%～42%）
呼吸：上呼吸道感染（11%～44%）、咳嗽（17%～36%；包括痰咳）、呼吸困難（2%～27%；包括勞力性呼吸困難）、支氣管肺炎（≤13%）、肺炎（≤13%）、鼻塞（11%）。
其他反應：發熱反應（35%；無感染原因事件需要類固醇治療），發熱（≤29%；可能包括腫瘤相關的發熱），輸注相關反應（≤14%）。

發生概率在1%至10%的不良反應：

心血管：肺栓塞（2%～3%）（臨床試驗CHECKMATE-057報道過4例患者死於肺栓塞）
中樞神經系統：神經炎（＜10%），周圍神經麻痹（腓神經：＜10%）
皮膚反應：紅斑（10%）
內分泌和代謝反應：甲狀腺機能亢進（3%；包括免疫介導的事件），腎上腺皮質功能不全（1%；包括免疫介導的事件），γ-谷氨醯轉肽酶增加
胃腸道反應：腸穿孔（＜10%），口腔炎（＜10%），結腸炎（包括免疫介導的事件：2%～3%。有患者死於免疫介導結腸炎的病例報道）
肝：肝炎（免疫介導：2%）
免疫反應：乾燥綜合征（SS）（＜10%）
神經肌肉與骨骼：肌病（＜10%），風濕性疾病（脊椎關節病：＜10%）
腎：急性腎功能衰竭（(≥ 2%），腎炎（≤ 1%；免疫介導），腎功能不全（≤ 1%；免疫介導）
呼吸：間質性肺病（6%），胸腔積液（1%～5%），肺炎（≤ 5%；包括免疫介導的事件，有患者死於免疫介導肺炎的病例報道），呼吸衰竭（(≥ 2%）。

發生頻率尚未定義的不良反應：

中樞神經系統：偏頭痛
皮膚反應：手掌與腳掌紅斑性感覺障礙
內分泌及代謝反應：體重減輕
胃腸道反應：腹痛
神經肌肉和骨骼反應：肢體疼痛

發生概率< 1%的不良反應：

脫髓鞘疾病（免疫介導），糖尿病酮症酸中毒，十二指腸炎（免疫介導），腦炎（邊緣性/淋巴細胞性/病毒性；可能是免疫介導的。臨床試驗CHECKMATE-057報道過患者死於邊緣性腦炎的報道），面癱（免疫介導），胃炎（免疫介導），格林-巴利綜合征（免疫介導），肝竇阻塞綜合征（此前名稱肝靜脈阻塞病）、垂體炎（包括免疫介導的事件）、虹膜炎（免疫介導）、淋巴結炎（免疫介導的；組織細胞壞死性淋巴結炎[菊池淋巴結炎]）、運動功能障礙（免疫介導），肌無力（肌無力綜合征；免疫介導），心肌炎（免疫介導），肌炎（免疫介導），神經病變（自身免疫；免疫介導），胰腺炎（免疫介導），垂體功能不全（免疫介導），卡氏肺孢子蟲肺炎（臨床試驗CHECKMATE-057報道過患者死於卡氏肺孢子蟲肺炎的報道），風濕性多肌痛（免疫介導），橫紋肌溶解症（免疫介導），結節病（免疫介導），膿毒症（全身炎症反應），第6組顱神經麻痹（外展神經麻痹，免疫介導），I型糖尿病（免疫介導），葡萄膜炎（免疫介導），血管炎，伏格特-小柳-原田三氏綜合征。

一些副作用是致命的，例如在Opdivo治療後接受異基因造血幹細胞移植HSCT的患者。

Opdivo毒副作用監測：檢測相關生理指征和參數

如前面章節所述，接受Opdivo治療的患者出現的毒副作用很多，很複雜甚至很多是致命的，需要檢測的生理指征或情況包括但不限於如下情況：

肝和腎功能檢查（基線功能和周期性功能變化）；
甲狀腺功能（基線功能和周期性功能變化）；
監測血糖；
監測骨髓抑制情況；
監測腎上腺功能不全、垂體炎、甲狀腺疾病、免疫介導的結腸炎、肺炎、皮疹/皮膚病毒性、腦炎（神經功能改變）的癥狀/體征；
監測輸液反應。

下篇文章我們會詳細講述該如何通過自覺癥狀和各項檢查來監測和管理Opdivo毒副作用，如何監測療效和疾病進展等。

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Reference：

http://www.opdivo.com

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