【觀點】黃峻深度解析中外心衰指南（2）：優化藥物治療與CRT，中美歐推薦一致嗎？

1歐洲指南開始重視心衰預防

黃峻教授指出，美國心衰指南一貫十分重視預防，本世紀初提出的心衰階段（A、B、C、D）劃分，得到國際社會廣泛認可。階段劃分實際上就是強調心衰預防，提倡早期干預各種危險因素和心血管病，防止從階段A進展到階段B，預防從階段B進展至階段C。2013年，美國心衰指南修訂時再次將階段劃分列為重點內容，做出更為詳盡、具體的描述與補充，以適應新的臨床現狀，更利於實用。

不過，在之前的歐洲心衰指南中，心衰預防並未得到足夠重視。此次ESC指南首次明確提出心衰預防的理念和具體推薦。例如，為預防或延緩心衰發生，延長生命，推薦積極治療高血壓，他汀用於冠心病或其高危人群，ACEI用於無癥狀的左室功能障礙人群，β受體阻滯劑用於無癥狀的心功能障礙和有心肌梗死病史的患者。這樣的表述雖然與已形成完整體系的美國階段劃分無法比擬，但較為簡明，便於基層醫師應用，也可作為階段劃分的補充。

2兩種新葯獲歐美推薦2.1 LCZ696，何時應用？

歐美指南均推薦LCZ696的應用，但兩者的推薦差異明顯。ESC指南推薦該藥用於已採用循證劑量（包括最大耐受劑量）的ACEI、β受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑（即中國指南所稱"金三角"）之後仍有癥狀的心衰患者，可以用LCZ696替換ACEI，進一步降低心血管死亡率。

美國指南認為，該葯或ACEI、ARB均可聯合β受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑用於慢性射血分數降低的心衰（HFrEF）患者，以降低發病率和死亡率。對於NYHA II級或III級、能夠耐受ACEI（或ARB）的有癥狀患者，推薦以該葯替代ACEI（或ARB）。也就是說，美國指南不僅在"金三角"後推薦該葯替代ACEI，而且在開始聯合應用ACEI和β受體阻滯劑時，便可考慮以LCZ696代替ACEI。

黃峻教授認為，歐美指南推薦LCZ696應用的時間雖有所差異，但均符合PARADIGM-HF試驗所獲得的證據。該研究顯示，與依那普利相比，LCZ696可以顯著降低HFrEF患者的心血管死亡率、再住院率和全因死亡率。其中降低心血管死亡率達20%，而ACEI在既往臨床研究中降低心血管死亡率約為18%。因此，LCZ696在臨床上適於替代ACEI。

不過，從歐美指南的比較中亦可以看出，美國指南的推薦較為積極，更符合PARADIGM-HF研究結果所傳達的臨床信息，ESC指南則較為保守。

2.2 伊伐布雷定，適應證一致嗎？

鑒於2008年BEAUTIFUL試驗、2010年SHIFT試驗得出的結果，伊伐布雷定率先在歐洲上市，獲得在冠心病、慢性HFrEF患者中應用的適應證。2012年，ESC指南將其推薦應用列為最重要的修訂之一。但2013年美國心衰指南並未推薦應用，主要原因是，該葯尚未在美國應用。2014年，儘管尚未在中國上市，但中國指南也推薦了該葯。

與歐洲不同，該葯在中國和美國僅推薦用於慢性HFrEF。歐洲和中國指南推薦的適應證有兩條，一是已採用循證劑量的ACEI、β受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑後仍有癥狀、竇性心率＞70次/分的患者（Ⅱa類，B級）；二是因各種原因不能應用β受體阻滯劑的患者（Ⅱb類，C級）。美國指南僅採用前一條適應證，推測可能是因為缺乏證據。

3慢性HFrEF的基本治療藥物，強調規範應用3.1 所有患者應終身使用可改善預後的藥物歐洲、美國和中國對此問題均秉持同樣立場。慢性HFrEF患者需聯合應用ACEI、β受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑；不能耐受ACEI的患者可代之以ARB；經上述治療後仍有癥狀者，推薦應用LCZ696替代ACEI；有充血癥狀和體征的心衰患者，推薦應用利尿劑，改善癥狀和運動耐量。3.2"金三角"應用，序貫或同時？

ESC指南建議ACEI和β受體阻滯劑可以同時啟用，這改變了既往歐洲指南強調應先用ACEI，爾後加用β受體阻滯劑的做法。2014年中國心衰指南就已提出，ACEI和β受體阻滯劑可以同時起始應用，稱為"黃金搭檔"，也可以和利尿劑一起用。對於醛固酮拮抗劑的應用，歐洲指南仍強調適用於ACEI和β受體阻滯劑合用後仍有癥狀的患者。中國指南的推薦則更為積極，建議在"黃金搭檔"基礎上儘早加用，只要沒有明確的禁忌證（血鉀≥5 mmol/L或肌酐清除率≤30 ml/min），以便儘早形成"金三角"。

黃峻教授稱，中國指南積極主張儘早和盡量廣泛應用醛固酮拮抗劑是基於兩個重要事實。第一，此類藥物對心衰的益處已得到基礎研究和臨床試驗的充分證實：（1）心肌纖維化在心衰和心肌重構的發生髮展中起著重要作用，螺內酯有良好抑制效應；（2）ACEI或ARB並不能阻遏醛固酮的產生，2~3個月左右，體內醛固酮水平即可恢復原來的高水平，即存在"醛固酮逃逸現象"；（3）醛固酮拮抗劑與ACEI、β受體阻滯劑合用，臨床上是安全的；（4）此類葯已證實不僅可用於NYHA Ⅲ~Ⅳ級，而且也有益於NYHA Ⅰ~Ⅱ級，尤其Ⅱ級心衰患者（EMPHASUS-HF試驗）。

第二，中國醫師習慣上將螺內酯作為利尿劑使用，且在早期即與其他袢利尿劑聯合，其應用劑量甚至大於現在推薦的劑量，但未見不利影響。

4CRT適用於哪些人群？

ESC指南推薦CRT適用於優化藥物治療3個月以上仍有癥狀、LVEF≤35%、竇性心律、伴左束支傳導阻滯（LBBB）、QRS波時限≥130 ms的心衰患者，以及不伴LBBB但QRS波時限≥150 ms的患者，可以改善癥狀，降低死亡率。

值得注意的是，ESC指南提出並強調，應用CRT前必須有至少3個月的優化藥物治療。事實上，中國指南最早提出了這一觀點，建議在決定是否應用CRT前應有至少3~6個月的優化藥物治療。為什麼需要3~6個月？因為為了達到目標劑量或最大耐受劑量，ACEI常需要1~2個月，而β受體阻滯劑則至少需要3個月，對於心功能較差的患者（如NYHA ≥Ⅲ級），可能需要≥6個月時間。

黃峻教授強調，這樣做很有必要，在優化藥物治療基礎上應用CRT的效果更好，更能發揮積極作用。部分患者經積極治療LVEF提升至35%以上，可能暫時不需要CRT。由於CRT價格昂貴，近1/3有適應證的患者應用後可能並不能獲益；部分患者應用後可能出現心理障礙，影響心衰治療的整體效果，故需要從嚴掌握CRT適應證。

中歐指南均強調，QRS波時限<130 ms的患者禁用CRT。這是因為研究表明，CRT患者是否獲益與QRS波寬度密切相關，130 ms是切點值，低於該值，CRT使患者風險反而增加，高於該值的患者才有可能獲益，≥150 ms則獲益明顯。

專家簡介黃峻教授，現任南京醫科大學第一附屬醫院（即江蘇省人民醫院）心內科主任醫師、博士生導師；兼任中國高血壓聯盟副主席，中華醫學會心血管病學分會心力衰竭專業組名譽組長，美國心臟病學會和歐洲心臟病學會專家會員（FACC、FESC）；主要從事心內科臨床工作，尤其是心力衰竭、高血壓和高脂血症的診治，以及心血管疾病的藥物治療及療效評價；主持了我國多部心力衰竭診斷和治療指南的編寫工作；主持和參與了數十項臨床研究，包括多項國際多中心研究；主編專著16部，參編教科書和專著18部。心在線 專業平台專家打造編輯 王雪萍┆美編 柴明霞┆製版 王柳
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