中國心房顫動患者卒中防治指導規範

一、前言

心房顫動（房顫）導致的卒中及體循環栓塞事件，常可危及生命並嚴重影響患者的生存質量。預防房顫相關卒中的新發與複發應成為房顫患者綜合管理策略中的主要內容。其預防及治療方式與腦動脈粥樣硬化所致卒中不同，抗凝治療是預防和減少房顫所致卒中的有效手段，然而在我國大多數房顫患者未進行抗凝治療，而接受抗血小板治療的比率較高。

進一歩增強對房顫及其併發症危害性的認識、加強血栓栓塞併發症（特別是卒中）的預防對於改善預後、減輕與之相關的社會經濟和家庭負擔具有重要意義。為更好指導臨床做好房顫患者卒中防治，在國家衛計生委腦卒中防治工程委員會的組織下特制訂此規範。

二、房顫與卒中的流行病學

房顫是最常見的心律失常之，在人群中的發病率約為1%-2%。根據2004年所發表的數據，我國30歲至85歲居民房顫患病率為0.77%，葬中80歲以上人群患病率達30%以上。

非瓣膜病房顫占房顫患者的絕大多數。在瓣膜病中，二尖瓣狹窄患者房顫的患病率最高，約佔40%。其次為二尖瓣關閉不全，三尖瓣病變和主動脈瓣病變。在發展中國家，房顫合併瓣 膜性今臟病仍較為常見。

血栓栓塞性併發症是房顫致死、致殘的主要原因，而卒中則是最為常見的表現類型。在非瓣膜性房顫患者中，缺血性卒中的年發生率約5%，是無房顫患者的2-7倍。瓣膜病性房顫卒中發生率是無房顫患者的17倍。並且隨著年齡的增長，這種風險進一步增高。

發生卒中的風險在不同的房顫的類型（陣發性、持續性、永久性房顫）是類似的。房顫所致卒中占所有卒中的20%。在不明原因的卒中患者中應注意心電監測以明確有否房顫。房顫相關卒中與非房顫相關的卒中相比：癥狀更嚴重，常為致死性卒中；更容易複發，死亡率2倍於非房顫相關的卒中，醫療費用1.5倍於非房顫相關卒中。

雖然已有確鑿研究證據表明，血栓栓塞事件風險髙的房顫患者進行規範化抗凝治療可以顯著改善患者預後，但我國大多數房顫患者並未應用抗凝治療。即使應用華法林的患者中，多數未系統監測國際標準化比值（INR），或INR保持在無效的低水平 （<2.0）。

導致這一現狀的原因是多方面的，其中臨床醫生對於血栓栓塞性併發症危害性認識不足以及對傳統抗凝藥物華法林致出血風險增加過度擔憂可能是其主要原因。實際上，嚴格遵照相關指南、正確掌握適應證、動態評估栓塞及出血風險、嚴密監測凝血功能，房顫患者抗凝治療的獲益遠超過其風險。

三、房顫患者卒中風險評估與抗凝策略

合理的抗凝治療是預防房顫患者卒中的有效措施，但同時亦將增加出血風險。因此，在確定患者是否適於抗凝治療前應評估其獲益與風險，只有預防栓塞事件的獲益明顯超過出血的風險時方可啟動抗凝治療。

房顫患者發生缺血性卒中的風險與其臨床特徵密切相關，根據基線特徵對患者進行危險分層是制定正確的抗凝策略的基礎。

1.房顫患者卒中風險評估與抗凝策略

1.1 非瓣膜病房顫卒中的風險評估與抗凝策略

目前CHADS2評分系統是臨床應用最為廣泛的評估工具，其計分方法如表1所示。隨著CHADS2評分的增高，房顫患者發生缺血性卒中的風險逐漸增髙。若無禁忌證，所有CHADS2評分≥2分，具有中-高度卒中風險患者，應進行長期口服抗凝葯治療。

若房顫患者CHADS2評分為1分，優先考慮抗凝治療，也可應用阿司匹林（每次100mg-300mg，每日一次）治療。CHADS2評分為0分時一般無需抗栓治療。但在部分低危患者，如果接受抗凝治療，仍能獲益。這部分患者約佔非瓣膜病房顫患者的40%， 為能識別出真正的低患者，有條件時可使用CHA2DS2-VASC評分系統進—步評估。

我國房顫卒中高危患者（CHADS2≥2分）口服抗凝葯的比例僅為10%左右，遠低於歐、美國家（50%-60%）。即使接受華法林抗凝治療，抗凝達標率（INK2.0 -3.0）也低，大多維持 INR2.0。我國現階段的房顫抗凝治療率遠遠不足，亟待改善。

1.2 瓣膜性心臟病合併房顫的卒中風險評估與抗凝策略

瓣膜心臟病性房顫定義為風濕性二尖瓣狹窄、機械瓣或生物瓣置換術後、或二尖瓣修複合並的房顫。瓣膜心臟病性房顫為栓塞的主要危險因素，具有明確抗凝指證。

2.出血風險評估與抗凝策略

抗凝治療可增加出血風險，但如很好地控制INR，仔細調整華髮林劑量，控制其他出血危險因素如高血壓等現代治療情況下，顱內出血的發生率0.1%-0.6%，比既往有明顯降低。在治療前以及治療過程中應注意對患者出血風險動態評估，確定相應的治療方案。目前有多種評估方法應用於臨床，其中HA-BLED評分系統被認為是最為簡便可靠的方案（表3)。評分為0-2分者屬於出血低風險患者，評分3分出血風險增高。

表3 註：高血壓：收縮壓160mmHg，腎功異常：長期腎透析或腎移植術後，或血清肌酐≥200μmol/L；肝功異常：慢性肝病（如肝硬化）或有嚴重肝功損害的生化指標異常（如膽紅素正常髙限2倍伴轉氨酶正常髙限3倍等）；出血：過去有出血史或現有出血傾向；INR波動大：INR值變化大，或INR達到治療目標範圍值時間（TTR）＜ 60%；合併用藥或酗酒：同時使用抗血小板葯、非留體抗炎葯等。如果肝、腎均異常記2分；如果同時使用增加出血風險的藥物並伴酗酒記2分。

出血風險增高者亦常伴栓塞事件風險增高，若患者具備抗凝治療適應證（CHADS2評≥2分），但HAS-BLED評分增高時，需對其進行更為審慎的獲益風險評估，糾正增加出血風險的可逆性因素，嚴密監測，制定適宜的抗凝治療方案。這些患者接受抗凝治療仍能凈獲益，因而不應將HAS-BLED評分增髙視為抗凝治療的禁忌證。

在非瓣膜病房顫，70%的卒中後果嚴重，或為致命性，或具有嚴重的致殘性。在抗凝所致大出血併發症中， 除顱內出血外，大多數並不具有致命性。對具有一定出血風險而缺血性卒中風險較高的患者，應嚴密監測下進行抗凝治療，以減少出血併發症，對出血風險高而卒中風險較低的患者，應十分慎重選擇抗栓治療的方式和強度，並應考慮患者的意願。

四、華法林抗凝治療

華法林是房顫卒中預防及治療的有效藥物。華法林在瓣膜病性房顫中已經成為標準治療。非瓣膜病房顫患者卒中及血栓栓塞一級、二級預防薈萃分析顯示，華法林與安慰劑對照相比可使卒中的相對危險度降低64%，缺血性卒中相對危險度降低67%。每年所有卒中的絕對風險降低2.7%。全因死亡率顯著降低26%。大樣本的隊列研究顯示：在出血高風險的人群中應用華法林，平衡缺血性卒中與顱內出血後的凈效益更大。

1.華法林的葯代動力學特點

華法林有很強的水溶性，口服經胃腸道迅速吸收，生物利用度100%。口服給葯後90分鐘達血葯濃度峰值，半衰期36h-42h。吸收後與血漿蛋白結合率達98%-99%。主要由肺、肝、 脾和腎中儲積。經肝臟細胞色素P450系統代謝，代謝產物由腎臟排泄。華法林的吸收、藥物動力學及藥效學受遺傳和環境因素（例 如藥物、飲食、各種疾病狀態）的影響。

主要遺傳因素包括：

（1）華法林相關的藥物基因多態性。 國內外均有大量研究發現編碼細胞色素P450（CYP 2C9） 和維生素K環氧化物還原酶複合體亞單位1（VKORCl）某些位點的多態性影響了華法林的代謝清除和維持量，可導致對華法林的需求量減少，增加出血風險。

國內外已經將測定華法林劑量有關的 基因突變商品化，主要是用於檢測CYP2C9和VKORC1的基因多態性。基因多態性可解釋30%-60%的華法林個體差異。但目前尚不推薦對所有服用華法林的患者常規進行基因檢測以決定劑量。如有條件，基因型測定將有助於指導華法林劑量的調整。

（2）華法林的先天性抵抗，先天性華法林抵抗的患者需要高出平均劑量5-20倍才能達到抗凝療效，可能與華法林對肝臟受體的親和力改變有關。

（3）凝血因子的基因突變。

環境因素的影響：藥物、飲食、各種疾病狀態均可改變華法林的藥物動力學。服用華法林的患者在加用或停用影響華法林吸收、代謝和清除的藥物均會影響華法林的藥效。

明顯增強華法林抗凝作用的藥物：保泰松、磺吡酮、甲硝唑及橫胺甲氧嘧啶等抑制華法林S型異構代謝，胺碘酮是華法林R型和S型兩種異構體代謝清除的強抑製劑，胺碘酮與華法林同時應用的機會較多，應引起注意。

輕度增強華法林抗凝作用的藥物：西咪替丁和奧美拉唑等抑制華法林R型異構體的清除，輕度增強華法林對的作用。

減弱華法林抗凝作用的藥物：巴比妥、利血平、卡馬西平等，增強肝臟對華法林的清除，減弱華法林的抗凝作用。

增加出血風險的藥物：與非甾體抗炎類藥物、某些抗生素、抗血小板藥物同時服用，增加出血風險。

長期飲酒可增加華法林清除，但是飲用大量葡萄酒卻幾乎對患者的凝血酶原時間不產生影響。 飲食中攝入的維生素K是長期服用華法林患者的主要影響因素之一， 應建議患者保持較為穩定的維生素K攝入量，發生明顯變化時應該加強監測，注意調整華法林劑量。研究發現部分中藥對華法林的抗凝作用也有影響，但這方面的研究較為有限。

疾病可以影響華法林作用：肝功能異常、長期腹瀉或嘔吐、缺氧狀態、化療、發熱和甲狀腺功能尤進等影響凝血因子合成或代謝，增強華法林的抗凝作用。慢性腎功能不全時華法林的劑量需求也會降低。華法林的清除率隨年齡增長而呈現下降的趨勢，對於老年患者可能會出現藥效增強現象。

了解以上藥物、食物與疾病對華法林的影響固然重要，但更重要的是患者在合併用藥、飲食或疾病變化時，及時監測INR並調整劑量。

2.華法林藥理作用特點

凝血因子II、VII、IX、X前體需要在還原型維生素K作用下其N-末端谷氨酸殘基發生r-羧化後才具備促凝生物活性，羧化作用使凝血因子發生鈣離子依賴性構象改變，從而提高凝血輔因子結合到磷脂表面的能力，加速血液凝固。華法林通過抑制環氧化維生素K還原酶從而抑制環氧化維生素K還原為維生素K，並抑制維生素K還原為還原型維生素K，而使凝血因子前體部分羧基化或脫羧基化受到影響而發揮抗凝作用。

此外華法林還可因抑制抗凝蛋白調節素S和C的羧化作用而具有促凝血作用。當開始使用華法林治療使活化抗凝蛋白C和S水平減少並且在促凝血因子未下降以前，血液中的促凝和抗凝平衡被打破從而發生短暫的凝血功能增強。華法林對已經活化的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X無作用，體內已經活化的凝血因子代謝後方能發揮抗凝作用，凝血因子Ⅱ的半衰期最長60h-72h，其它凝血因子Ⅶ、Ⅸ、x的半衰期為6h-24h。服用華法林後2天-3天起效。停葯後，隨著以上各凝血因子的合成而恢復凝血，需多日後逐漸恢復。

3.華法林抗凝治療及監測

由於華法林本身的代謝特點及藥理作用使其應用較複雜，加之很多因素也會影響到華法林的抗凝作用，需要密切監測凝血指標、反覆調整劑量。

3.1 華法林初始劑量

建議中國人的初始劑量為1mg-3mg（國內華法林主要的劑型為2.5mg和3mg），可在2-4周達到目標範圍。某些患者如老年、肝功能受損、充血性心力衰竭和出血高風險患者，初始劑量可適當降低。如果需要快速抗凝，給予普通肝素或低分子肝素與華法林重疊應用5天以上，在給予肝素的第一天或第二天即給予華法林，當國際標準化比值(INR)達到目標範圍後，停用普通肝素或低分子肝素。

與西方人比較，亞洲人華法林肝臟代謝酶存在較大差異，中國人的平均華法林劑量低於西方人。中國房顫抗栓研究中華法林的維持劑量大約在3mg。為減少過度抗凝，通常不建議給予負荷劑量。隨華法林劑量不詞大約口服2天-7天後開始出現抗凝作用。

3.2 華法林抗凝作用監測

華法林的有效性和安全性同其抗凝效應密切相關參而劑量-效應關係在不同個體有很大差異，因此必須密切監測防止過量或劑量不足。

3.2.1 監測指標：PT是最常用於監測華法林抗凝強度的指 標。PT反映凝血酶原、VII因子、X因子的抑製程度。國際標準化比值INR是不同實驗室測定的PT經過凝血活酶的國際敏感指數（international1 sensitivity index，ISI）校正後計算得到的。INR 可使不同實驗室測定凝血指標具有可比性。

3.2.2 抗凝強度：在應用華法林治療過程中，應定期監測 INR並據此調整華法林劑量。華法林最佳的抗凝強度為INR2.0-3.0，此時出血和血栓栓塞的危險均最低。INR達到治療目標範圍值時間（Time in Therapeutic Range，TTR） 60%的療效最佳。雖然一些學者認為老年患者應用華法林時宜採用較低的INR 目標值（1.8-2.5），但這一觀點缺乏大型臨床研究證據。

隊列研究提示，接受華法林治療的房顫患者IN R在1.5-2.0範圍時卒中風險增加2倍，推薦老年患者應與一般成年人採取相同的INR 目標值（2.0-3.0）。植入人工機械瓣膜的患者，根據不同類型的人工瓣膜以及伴隨血栓栓塞的危險來進行抗凝。主動脈瓣置換術後INR目標為2.0-3.0，而二尖瓣置換術後建議INR目標為2.5-3.5，植入兩個瓣膜的患者，建議INR目標為2.5-3.5。

我國正在進行「十二五」國家科技支撐計劃項目《瓣膜病術後抗凝個體化和低抗凝標準研究》，將會給出中國機械瓣換瓣術後合理的抗凝強度的數據。

3.2.3 監測頻率：首次服用華法林後2天-3天監測INR；治療監測的頻率應該根據患者的出血風險和醫療條件而定。住院患者口服華法林2天-3天後開始每日或隔日監測INR，直到INR達到治療目標並維持至少兩天。此後，根據INR結果的穩定性數天至1周監測1次，根據情況可延長，出院後可每4周監測1次。

門診患者劑量穩定前應數天至每周監測一次，當INR穩定後，可以每4周監測1次。如果需調整劑量，應重複前面所述的監測頻率直到INR再次穩定。由於老年患者華法林清除減少，合併其他疾病或合併用藥較多，應加強監測。合用可能影響華法林作用的藥物或發生其他疾患，則應增加監測頻度，並視情況調整華法林劑量。

長期服用華法林患者INR的監測頻率受患者依從性、合併疾病、合併用藥、飲食調整以及對抗凝藥物反應的穩定性等因素影響。服用華法林INR穩定的患者最長可以3個月監測一次INR。

3.3 劑量調整：

初始劑量治療1周INR不達標時，可按照原劑量5%-20%的幅度調整劑量並連續（每3天-5天）監測INR，直至其達到目標值（INR2.0-3.0）。一次INR輕度升高或降低可以不急於改變劑量，但應尋找原因，並在短期內複查。

許多研究證實，INR超出目標值範圍明顯增加不良事件。但單次INR超出範圍，不良事件的發生率相對較低。如果兩次INR位於目標範圍之外應調整劑量。可升高或降低原劑量的5%-20%，調整劑量後注意加強監測。華法林劑量調整幅度較小時，可以採用計算每周劑量，比調整每日劑量更為精確。

下列情況下暫不宜應用華法林治療：1）圍手術期（含眼科與口腔科手術）或外傷；2）明顯肝腎功能損害；3）中重度高血壓（血壓≥160/mmHg）；4）凝血功能障礙伴有出血傾向；5）活動性消化性潰瘍；6）兩周之內大面積缺血性卒中；7）妊娠；8）其他出血性疾病。

4.對於INR異常升高及/或出血併發症的處理

影響INR值有如下因素：INR檢測方法的準確性、維生素K攝入的變化、華法林的吸收、代謝變化、維生素K依賴的凝血因子合成、代謝的變化、其它藥物治療的變化、華法林服藥的依從性等。INR超出治療範圍時應注意查找上述因素，並根據升高程度及患者出血危險採取不同的方法。

INR升高明顯（5.0-10.0）時，暫停華法林1天或數天，重新開始用藥時調整劑量並密切監測。如果患者有高危出血傾向或者發生出血，則需要採取更積極的措施迅速降低INR，包括應用維生素K、輸注新鮮冰凍血漿、凝血酶原濃縮物或重組凝血因子VIIa。應用維生素K，避免劑量過高，應使其能迅速降低INR至安全範圍而不應低於治療水平，避免重新應用華法林時產生抵抗。

維生素K可以靜脈、皮下或口服應用，靜脈注射可能會發生過敏反應。口服應用安全，但起效較慢。當INR範圍在5.0-10.0時，可予維生素K11.mg-2.5mg，當INR在10.0以上時則需用更大劑量的維生素K（5.0mg）。當需要迅速逆轉抗凝作用時，可靜脈內緩慢注射維生素K。當大劑量應用維生素K後，繼續進行華法林治療時，可以給予肝素直至維生素K的作用被逆轉，恢復對華法林治療的反應。

服用華法林出現清胃初學而INR在目標範圍內時，不必立即停葯或減量，應尋找原因並加強監測。患者若出現於華法林相關的嚴重出血，首先立即停葯輸注凝血酶原複合物迅速逆轉抗凝，靜脈注射維生素K 5.0mg-10.0mg。

5.不良反應

5.1 出血

抗凝治療可增加患者出血風險，因此在治療前以及治療過程中應注意對患者出血風險進行評估，並確定相應的治療方案。華法林導致出血事件的發生率因不同治療人群而不同。在非瓣膜病心房顫動患者的前瞻性臨床研究中，華法林目標為INR 2-3時嚴重出血的發生率為每年1.4%-3.4%，顱內出血的發生率為0.4%-0.8%。

出血可以表現為輕微出血和嚴重出血，輕微出血包括鼻出血、牙齦出血、皮膚粘膜瘀斑、月經過多等；嚴重出血可表現為肉眼血尿、消化道出血，最嚴重的可發生顱內出血。服用華法林患者的出血風險與抗凝強度、抗凝管理、INR的穩定性等相關；與患者相關的出血危險因素為既往出血史、年齡、腫瘤、肝臟和腎臟功能不全、卒中史、酗酒、合併用藥尤其是抗血小板藥物及非甾體抗炎葯等。

5.2 非出血不良反應

除了出血外，華法林還有罕見的不良反應急性血栓形成， 包括皮膚壞死和肢體壞疽。通常在用藥的第3-8天出現，可能與蛋白c和蛋白S缺乏有關。此外華法林還能干擾骨蛋白的合成，導致骨質疏鬆和血管鈣化。

6.抗凝治療的管理

雖然華法林有很多局限性，劑量調整和監測都比較繁瑣，但通過專業門診對患者隨訪和教育並進行系統化管理能夠明顯增強患者的依從性和用藥的安全性。INR即時檢測技術（POCT）簡化了抗凝治療的檢測流程，為門診、急診快速檢測以及家庭監測INR提供便利。

臨床研究顯示,與每月進行一次中心實驗室的檢測相比，服用華法林的患者應用POCT進行家庭自我監測至少同樣安全、有效。有條件的醫院應該成立抗凝門診，以便對使用抗凝葯的患者進行系統化的管理。

五、新型口服抗凝葯

由於華法林在葯代動力學和使用方面的特點，在非瓣膜病房 顫中的應用始終不甚理想。新型口服抗凝葯的研發主要是為了克服華法林的缺點。經過葯代動力學和臨床研究，目前已經在國內 外上市的幾種新型口服抗凝葯在療效和安全性方面取得了滿意的結果，而且使用簡單，不需常規凝血指標的監測，較少食物和藥物相互作用。這些藥物在臨床實踐中需要注意的問題與華法林有很大的不同。

1.新型口服抗凝葯的品種、葯代動力學和藥效學特點：

1.1 目前新型口服抗凝葯均作用在凝血瀑布中的單靶點，主要是活化的因子X（Xa）和因子Ⅱ（ 凝血酶原），分別為Xa抑製劑和直接凝血酶抑製劑。

1.2 目前在非瓣膜心房顫動中經過臨床試驗取得循證醫學證據的藥物有直接凝血酶抑製劑達比加群酯Xa抑製劑利伐沙班和阿派沙班。另一個因子Xa抑製劑依度沙班剛剛公布臨床試驗的結果。目前僅有達比加群酯獲得我國食品藥品監督管理局的批准，用於非瓣膜病房顫的血栓栓塞預防。

1.3 上述所有新型口服抗凝葯在與華法林比較的大規模臨床試驗中，均證實其療效不劣於華法林（達比加群酯110mg bid和利伐沙班），甚至優於華法林（達比加群酯150mg bid和阿派沙班），大出血不多於華法林（達比加群酯150mg bid和利伐沙班），或少於華法林（達比加群酯110mg bid和阿派沙班）。所有新型口服抗凝葯均明顯減少顱內出血。

1.4 上述所有新型抗凝葯的半衰期均較短，服用簡單，不需常規凝血化驗監測，不需常規調整劑量，較少食物或藥物相互作用，安全性較好。

1.5 與華法林全部經肝臟代謝不同，新型口服抗凝葯有程度不同的腎臟排泄，因此所有新型口服抗凝葯的臨床試驗均未入選嚴重腎功能不全的患者。

1.6 應了解每種新型口服抗凝葯的葯代動力學特點，以及可能發生的藥物相互作用，以利於臨床選擇並進行隨訪。影響新型口服抗凝葯的主要代謝途徑涉及到P-糖蛋白和CYP3A4。凡是經過這些途徑代謝的藥物理論上有可能與新型抗凝葯發生相互作用，但品種較華法林少得多。

2.適用人群：

2.1 所有新型口服抗凝葯僅適用於具有危險因素的非瓣膜病心房顫動患者。凡是具有抗凝指征的非瓣膜病房顫患者都可使用新型口服抗凝葯。由於其療效、安全性和使用方便等特點可以優先於華法林使用。

2.2 對CHADS2或CHA2DS2-VASc評為1分的患者，應根據出血風險的評估和患者的意願決定是否應用新型口服抗凝葯。

2.3 新型口服抗凝葯尚無用於瓣膜病房顫的證據。達比加群酯不能用於機械瓣置換術患者。

2.4 新型口服抗凝葯原則上不可用於嚴重腎功能不全的患者。每種藥物所適用的肌酐清除率有所不同，其中利伐沙班，阿派沙班可用於肌酐清除率不低於15ml/min的患者，達比加群酯可用於不低於30ml/min的患者。

3.起始用藥和劑量選擇

3.1 所有患者在開服用新型口服抗凝葯之前，都應進行CHADS2或CHA2DS2-VASc、HAS-BLED評分，對抗凝治療指征及風險進行評估。

3.2 根據患者的具體情況確定是否使用新型口服抗凝葯及其種類。要按照我國食品藥品監督管理局批准的適應證使用，不應超適應證範圍應用。應給患者建立服藥卡片，以利抗凝管理。

3.3 用藥前應進行必要的檢査，特別是血常規、凝血指標和肝腎功能。

3.4 應使用新型口服抗凝葯在房顫抗凝臨床試驗中的所證實的有效劑量，即達比加群酯每次150mg每日2次或每次110mg每日2 次，每次20mg每日1次，阿派沙班每次5mg每日2次。

3.5 以下情況應考慮使用低劑量：

3.5.1 對髙齡（＞80歲），或肌酐清除率30mlmin-49ml min或HAS-BLED評分3分，或同時使用有相互作用的藥物（如維拉帕米）者，達比加群應使用每次110mg，每日2次；或HAS-BLED評分≥3分者利伐沙班應使用15mg qd；

3.5.3 具備高齡（＞80歲），血肌酐≥1.5mg（133umol /L），體重60kg中2項者，阿派沙班應使用2.5mg bid。

3.5.4 其他出血高危的患者。

3.5.5 因病情需要聯合抗血小板藥物治療的患者。

3.6 已經使用華法林抗凝治療的患者停用華法林後，若INR＜2.0，可立即換用新型口服抗凝葯；lNR2.0-2.5之間，最好第2日給葯，INR＞2.5，應監測INR變化，待＜2.5後按上述辦法換藥。

4.與其它抗栓葯的橋接

使用普通肝素抗凝的患者可在停用肝素立即使用新型口服抗凝葯，腎功能不好者可延遲數小時；使用低分子量肝素者，可在下次應該用藥時換用新型口服抗凝葯；使用口服抗血小板藥物者，可直接換用新型口服抗凝葯。

5.用藥依從性和隨訪監測：

5.1 新型口服抗凝葯半衰期短，用藥後12h-24h作用即可消失，因此必須保證患者服藥的依從性，以免因藥效下降而發生血栓栓塞。應進行適當的宣教，加強患者及其親友對按時服藥重要性的認識。

5.2 如果發生漏服，每日一次用藥的藥物漏服12h以內，每日二次用藥的藥物漏服6h以內，應該補服前次漏服的劑量。超過此期限，不再補服，而且下一次仍使用原來劑量，不要加倍。

5.3 如果忘記是否已經服用，每日一次的藥物應立即服用一次，以後按原常規時間和劑量服用；每日二次的藥物下次按常規時間和劑量服用。

5.4 如果不慎服用了2倍的劑量，每日一次的藥物可按原計劃在24h後繼續服用原劑量，每日二次的藥物，停服一次，在24h 後開始按原劑量服用。

5.5 嚴重超量服用新型口服抗凝葯數倍，需要立即到醫院就診，以便嚴密觀察有無出血發生。

5.6 服用新型口服抗凝葯不需常規進行有關凝血的化驗檢査。但若發生嚴重出血，血栓事件，需要急診手術，肝腎功能不全，懷疑藥物相互作用或過量服用時，可進行相應檢測。服用達比加群酯者，APTT>2倍正常上限，服用利伐沙班者，PT （需用敏感試劑）2倍正常上限，說明出血風險增加。

5.7 服用新型口服抗凝葯需對患者進行定期隨訪，至少每3 個月一次。每次隨訪應了解是否有血栓栓塞和出血事件，藥物不良反應，用藥依從性和合併用藥。

5.8 對正常腎功能者每年進行一次血常規和肝腎功能檢查，對肌酐清除率30ml/min- 60ml/min的患者半年進行一次檢查，腎功能進一步下降需加密檢查，必要時停葯（或換為華法林）。當使用正常劑量的患者腎功能下降時，應按照上述原則調整為低劑量。

6.出血的處理：

6.1 發生出血後應立刻了解患者前次口服抗凝葯的時間和種類。

6.2 由於新型口服抗凝葯的半衰期都很短，所以停葯時間越長，藥物作用越弱。停葯12h-24h後可基本恢復正常凝血功能。但若腎功能減低，這一時間會相應延長。

6.3 目前所有的新型口服抗凝葯都沒有直接的拮抗劑。

6.4 如果是小出血，可以延遲或暫停一次藥物，觀察出血情況，確定以後是否繼續服用。注意是否同時應用具有相互作用的藥物。

6.5 發生非致命性大出血，應立即採用壓迫止血或外科止血，補充血容量，必要時給予補充紅細胞，血小板或新鮮血漿。對達比加群酯還可採用利尿和透析。

6.6 發生危及生命的大出血，除上述措施外，可考慮給予凝血酶原複合物濃縮劑，活化因子Vila等藥物。

6.7 出血以後是否恢復抗凝治療要因人因病而異。要仔細評估血栓栓塞和出血的風險。原則上，如果發生了危及生命的大出血，將視為抗凝治療的禁忌症。

六、抗血小板治療

阿司匹林在房顫患者的卒中預防的療效一直備受爭議。但在臨床實踐中應用比例較髙，尤其在老年患者。

1.抗血小板治療在房顫卒中預防的療效

薈萃分析顯示：與安慰劑相比抗血小板治療減少了22%的卒中。其中，阿司匹林與安慰劑組或無抗栓治療對照組相比，降低19%的卒中發生率。大於75歲房顫患者中，隨著年齡的增加，華法林的凈獲益明確，阿司匹林降低卒中的作用明顯降低。華法林組與阿司匹林組大出血風險沒有顯著性差異。

2.雙聯抗血小板在房顫卒中的療效

雙聯抗血小板治療（阿司匹林與氯吡格雷聯合與單獨使用阿司匹林相比，能明顯降低包括卒中、體循環栓塞、心肌梗死、血管死亡的主要終點事件風險28%，但是大出血風險顯著增加。與華法林相比，降低主要終點事件發生率明顯劣於華法林， 而兩者的大出血風險類似。

3.阿司匹林與新型口服抗凝葯在房顫卒中預防的比較

新型口服抗凝葯阿哌沙班與阿司匹林對房顫卒中的預防研究（AVERROES）顯示：與阿司匹林相比，阿哌沙班能明顯降低患者的卒中發生率，且不增加大出血的風險，其臨床凈效益好於阿司匹林。在既往有卒中史、腎功能不全的亞組分析中，均得出同樣結論。因此，對於不能或不願使用華法林的中高危房顫患者，阿哌沙班優於阿司匹林。

4.抗血小板治療的安全性

阿司匹林在房顫卒中預防方面凈獲益差，大出血風險不比華法林少，尤其是在老年人群中。

5.房顫患者卒中預防的抗血小板治療應用建議

5.1 瓣膜病性房顫卒中預防：應選擇抗凝藥物，而不建議應用抗血小板製劑。對已規範口服抗凝藥物的風濕性瓣膜病或人衛瓣膜置換術後患者，仍出現複發性栓塞事件，而無出血高風險，可在華法林基礎上可加阿司匹林每日l00mg。

5.2 非瓣膜病房顫卒中預防：非瓣膜病房顫患者CHA2DS24-VASc評分≥ 1分，應優先選擇新型口服抗凝藥物或華法林。拒絕應用抗凝藥物的患者，可考慮應用抗血小板製劑，對於出血風險小的患者可應用阿司匹林每日75mg-150mg聯合氯吡格雷每日75mg，如出血風險髙 ，可單用阿司通林每日75mg-325mg（療效相對差）。

5.3 應用劑量：阿司匹林每日75mg從藥理學角度已經近乎達到血小板完全抑制，並且低劑量的阿司匹林安全性好於高劑量如（300mg），髙劑量出血風險明顯增加，合理劑量應為75-100mg/日。

七、特殊人群的抗凝治療

慢性腎臟疾病合併房顫患者的抗凝治療：慢性腎臟疾病（CKD） 指多種病因導致的腎臟結構或功能改變，伴或不伴腎小球濾過率（GFR）下降，可表現為腎臟損傷衡標異常或病理檢査異常。CKD會影響患者血小板聚集能力和凝血功能，同時腎臟排泄能力減低又會影響經腎臟代謝的藥物。CKD既是出血危險因素又是血栓事件的危險因素。

1.1 華法林

1.1.1 適應證選擇：華法林治療可顯著降低CKD患者的卒中或血栓栓塞風險，但也顯著增加出血風險。需仔細評估華法林治療帶來的凈臨床效應。對於透析患者儘管未證實華法林會使患者獲益，但是華法林可能是目前較合適的選擇。

1.1.2 劑量：華法林幾乎完全通過肝臟代謝清除，代謝產物僅有微弱抗凝作用，通過腎臟排泄，腎功能不全患者不必調整劑量。

1.1.3 監測：由於CKD患者出血風險增加，需要監測INR。透析患者由於營養不良、頻繁使用抗生素以及膽固醇代謝異常導致的維生素K缺乏可能會出現對華法林的治療反應波動，需要加強監測。

1.2 新型口服抗凝藥物（NOACs)

1.2.1 適應證：

對房顫合併輕或中度CKD患者，可以選擇新型口服抗凝葯。

1.2.2 劑量調整：

NOACs部分通過腎臟清除，CKD患者需要根據肌酐清除率調整劑量。達比加群酯：80%通過腎臟清除，腎功能的波動可能對藥物的清除有潛在影響，達比加群酯不推薦用於肌酐清除率 30ml/min的患者。阿哌沙班27%通過腎臟清除，利伐沙班35% 通過腎臟清除，阿哌沙班和利伐沙班不推薦用於肌酐清除率 15ml/min的患者。所有NOACs不能用於透析患者。劑量調整及檢測詳見五新型口服抗凝藥物。

2.圍手術期或介入操作患者的抗凝治療

2.1 華法林

術前：

正在接受華法林治療的房顫患者在手術或介入性操作前需暫時停葯。若非急診手術，一般需要在術前5天左右（約5個半衰 期）停用華法林，並使INR降低至1.5以下。若INR≥1.5但患者需要及早手術，可予患者口服小劑量（1mg-2mg）維生素K使INR儘快恢復正常。

服用華法林治療的心房顫動患者，如存在較高血栓栓塞風險，建議橋接治療。中度血栓栓塞風險的患者，術前應用低劑量普通肝素（UFH）5000U皮下注射或預防劑量的低分子肝素（LMWH）皮下注射，具有高度血栓栓塞風險的患者，當INR下降時（術前2日），開始全劑量UFH或LMWH治療。術前持續靜脈內應用UFH，至術前6h停葯，或皮下注射UFH或LMWH，術前24h停用。

術後：根據手術出血的情況，在術後12h-24h重新開始抗凝治療，出血風險高的手術，可延遲到術後48h-72h再重新開始抗凝治療，術後起始可用UFH或LMWH與華法林重疊。華法林抗凝達標後，停用UFH或LMWH。

2.2 新型口服抗凝藥物

服用NOAC的患者，由於其可預測的抗凝效果，起效快，半衰期較短，停葯後作用消除快，在手術前短期停葯和手術後重新服用時無需橋接治療。

術前：根據出血風險及腎功能狀態決定NOAC停用的時間。當無臨床重要出血危險，且即使出血也可進行適當的局部壓迫治療時，如一些口腔科的手術或白內障、青光眼手術，可以在NOAC抗凝治療的谷值濃度時進行手術（如最近一次服藥12h或24h之後，根據其是每日兩次或每日一次服藥而定）。

有輕微出血風險的擇期手術，腎功能正常的患者推薦在手術前24h停服NOAC。對有大出血風險的手術，推薦末次服用NOAC後至少48h方可手術。服用利伐沙班且肌酐清除率在15ml/min- 30 ml/min的患者，無論出血風險屬於低危或髙危，均推薦至少停葯24h以上，出血風險低危及髙危停葯時間分別為36h或48h。服用達比加群酯的患者，無論操作出血風險的高低，主要依據患者腎功能的情況，術前24h至96h停葯。

術後：如果手術即刻能夠完全止血，可在6h-8h後開始服用 NOAC。大多數外科手術後48h-72h再重新開始抗凝治療。

3.房顫射頻消融、植入器械圍術期抗凝治療

射頻消融術前：房顫持續肘間不詳或48h的患者，需應用華法林達標或新型口服抗凝藥物至少3周或行經食道超聲排除心房內血栓。華法林抗凝達標者術前無需停葯，維持INR2.0- 3.0。新型口服抗凝藥物術前12h或24h停用。

射頻消融術中：術中房間隔穿刺前或穿刺後即刻給予普通肝素，並維持ACT在300s-400s之間。

射頻消融術後：術後：拔除鞘管後當晚或次日早晨恢復使用新型口服抗凝藥物或華法林。消融後根據栓塞的危險因素應用華法林或新型口服抗凝葯抗凝治療至少2個月。

植入器械圍術期：對於植入器械（如起搏器）者n近年來的研究報道，圍術期不停用華法林，可減少出血及心血管事件。

4.房顫合併冠心病的抗栓治療

4.1 房顫合併穩定性冠心病或頸動脈與外周動脈疾病

房顫患者合併穩定性冠心病、頸動脈粥樣硬化性疾病或外周動脈疾病時，其最佳抗凝治療策略尚有待探討。雖然一些學者建議為此類患者聯合應用抗血小板葯（特別是阿司匹林）與華法林，但現有研究提示在華法林治療基礎上加用阿司匹林並不能進步降低卒中與心肌梗死發生率，卻顯著增加出血事件風險。冠心病患者單獨應用華法林進行二級預防至少與阿司匹林等效，因此建議此類患者僅應用華法林治療。

4.2 房顫合併急性冠狀動脈綜合征和或經皮冠狀動脈介入術後的抗栓拾治療

當房顫患者合併急性冠狀動脈綜合征和或經皮冠狀動脈介入術後，在華法林治療基礎上加用雙聯抗血小板藥物治療可減少房顫卒中及冠脈事件的發生，但增加出血風險。現有證據提示，與僅應用雙聯抗血小板藥物治療者相比，短期（如4周）加用華法林並不會顯著增加出血事件風險，具有可接受的獲益風險比，但長期應用三聯抗栓藥物的安全性尚有待論證。

WOEST研究顯示華法林加氯吡格雷組的心血管事件與華法林加雙聯抗血小板組相比無增加，且前者出血更少。房顫合併急性冠脈綜合征患者應儘可能避免使用藥物洗脫支架，以減少對三聯抗栓治療的需求。金屬裸支架的房顫患者可短期（4周）進行三聯抗栓治療，隨後應用華法林與一種抗血小板藥物（阿司匹林或氯吡格雷）長期治療。

植入藥物洗脫支架後需要更長時間的三聯抗栓治療（西羅莫司、依維莫司和他克莫司洗脫支架應治療3個月，紫杉醇洗脫支架應治療至少6個月），之後給予華法林加氯吡格雷（每曰 75mg）或阿司匹林（每日75mg-100mg）治療至急性冠脈綜合征後和或經皮冠狀動脈介入術後1年，必要時可聯用質子泵抑製劑或H2受體拮抗劑。

5.房顫合併肥厚型心肌病的抗凝治療

肥厚型心肌病合併房顫血栓栓塞事件發生髙，無需進行CHA2DS2WAS-VASC評分，均應抗凝治療。

6.房顫復律時的抗凝治療

在房顫持續時間>48h或持續時間不明的患者中，擬行擇期心臟復律前應使用劑量調整的華法林（INR2.0-3.0）或新型口服抗凝葯至少3周的抗栓治療。或經食道超聲檢査無左心房或心耳血栓，在抗凝治療下，提前進行轉律治療（不必等待3周 的抗凝）。復律後繼續進行4周的抗凝治療。

房顫發作<48h的患者在應用普通肝素或低分子肝素或 NOAC治療下可直接進行心臟復律。轉律後，具有卒中危險因素的患者，繼續長期抗凝治療。無血栓栓塞危險因素者停用抗凝藥物。

房顫發生>48h且伴血流動力學不穩定（心絞痛、心肌梗死、休克或肺水腫）應立即進行心臟復律，儘快啟動抗凝治療。 復律後繼續抗凝治療。口服抗凝治療的持續時間（4周或長期） 取決於患者是否存在卒中的危險因素。

7.房顫患者發生卒中後的抗凝治療

抗凝治療可有效預防房顫患者發生卒中。但目前對房額患者卒中後的急性期抗凝治療的安全性和有效性尚不明確。抗凝治療可以減少急性期卒中複發，但即使服用抗凝藥物， 仍有約1%-4%房顫患者發生卒中事件。

卒中後1天-4天出血性轉化的發生率約為15%-45%。大多數出血轉化表現為點狀出血，沒有佔位效應、臨床表現輕微。部分表現為腦實質血腫，通常較大，臨床表現明顯，預後差。

抗凝治療可顯著增加房顫卒中出血的風險。出血是抗凝治療最嚴重併發症。靜脈肝素治療可使癥狀性腦出血發生率增加3倍，出血等嚴重併發症可在一定程度上抵消抗凝帶來的獲益。薈萃分析顯示房顫患者卒中治療中，急性期使用抗凝治療並 不優於阿司匹林，出血風險顯著增加。

房顫發生卒中後急性期的抗凝治療建議：

（1）房顫卒中後急性期不推薦使用華法林、肝素等抗凝治療， 一般在2周後根據患者病情權衡利弊開始使用抗凝治療。

（2）房顫患者卒中急性期推薦使用抗血小板藥物，阿司匹林每日150mg-300mg。

（3）複發心源性栓塞風險高的患者（如有心房內血栓形成、機械瓣膜置換術後卒中患者），應結合患者情況個體評估，在小卒中或無腦出血證據情況下可考慮早期抗凝治療。可先使用低分子肝素，2周後過渡為華法林抗凝治療。新型抗凝藥物達比加群、阿哌沙班、利伐沙班在房顫卒中後早期使用尚缺乏循證醫學證據。

八、左心耳封堵在房顫卒中預防的應用

左心耳是房顫血栓栓塞的主要來源， 90%-100%的非風濕性心臟病房顫患者血栓來源於左心耳，封閉左心耳是預防房顫患者栓塞併發症的有效途徑之一。

目前最成熟的左心耳介入封閉方法有兩種。第1種是經皮植入器械達到隔離或封堵左心耳的目的。封堵左心耳的器械包括WATCHMAN裝置和Amplatzer心臟封堵裝置。早期研究顯示，對於卒中、體循環栓塞和心血管死亡的符合終點事件， WATCHMAN不劣於華法林。但是10%的患者發生早期不良事件（包括心包積血）後續的註冊研究證實，對於不能接受華法林治療的患者，WATCHMAN裝置出血等不良事件未見明顯增加。

第2種是使用一種捕捉器將左心耳結紮，需要用諸如LARIAT裝置。初步結果顯示，97%的左心耳腔閉合併且安裝良好，尚不明確LARIAT裝置的長期結果，因此需要隨機對照來證實其減少卒中的風險和安全性。這種裝置從劍突下進入心包，在心包粘連的情況下操作可能不易成功，也可發生心包炎， 並且這種裝置不適合所有的左心耳解剖。尚不明確使用LARIAT 裝置封堵左心耳能否降低卒中風險。

九、房顫卒中預防的總體治療建議

在房顫卒中預防治療推薦等級上，本規範採用國內外指南常用方法，即Ⅰ類有充分證據證明符合該適應證的患者能獲益；Ⅱa類有較充分證據證明患者能獲益，Ⅱb類該類適應證的患者可能獲益，但證據尚不充分或有爭議，Ⅲ類該類適應證患者不能獲益或有害，證據等級也按慣例分為A，B，C三類。

A大量的臨床隨機對照試驗數據提供了充分乎致的證據。B臨床隨機對照試驗提供充分的證據，但臨床試驗數據（包括試驗個數和病例數）有限尚未達到A級的標準。C專家共識。

I類推薦：

（1）根據發生血栓栓塞風險選擇抗栓治療（B）。

（2）CHADS2評分2或有卒中或TIA病史，在充分風險評估並與患者溝通後可選擇：①華法林（INR2.0-3.0）（A）；②達比加群酯（B）；③利伐沙班（B）； ④阿哌沙班（B）。

（3）有抗凝治療適應證，在使用華法林治療時難以控制 INR達到目標治療範圍（2.0-3.0）或不能常規監測1NR （每月至少一次）、或華法林嚴重副作用及其它禁忌時，可選用新型口服抗凝葯（B）。

（4）機械瓣術後，建議應用華法林抗凝，INR目標值根據瓣膜類型及部位來決定（B）。

（5）使用直接凝血酶抑製劑或Xa因子抑製劑前應評估腎功能，此後每年至少一次重新評估（B）。

（6）定期再評估卒中和出血的風險及藥物的副作用，並據此調整原抗凝治療方案（C）。

IIa類推薦：

（1）有抗凝治療適應證，顱內出血風險較高的患者，可選用新型口服抗凝葯（B）。

（2）有抗凝治療適應證，伴終末期腎病（肌酐清除率15ml/min）或透析治療的患者，可用華法林抗凝（B）。

（3）有抗凝治療適應證，拒絕應用抗凝藥物（包括華法林及新型口服抗凝葯），可選用抗血小板藥物（B）。

III類推薦：

（1）服用華法林後，INR控制較好，且無明顯副作用，應推薦繼續使用華法林而無必要更換為NOAC （C）。

（2）對嚴重腎功能損害（肌酐清除率15 ml/min）者，不應使用新型口服抗凝葯（C）。

本文來自2015中國腦卒中大會，由國家衛生計生委腦卒中防治工程委員會，腦卒中防治系列規範指導編審委員會指定。

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