專家筆談：胖和瘦的多囊卵巢綜合征一樣嗎？

作者：上海交通大學醫院附屬仁濟醫院內分泌科劉偉 王麗華

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育齡婦女常見的內分泌代謝疾病，此人群中發病率介於8%～12%。PCOS臨床異質性大，患者可以表現出月經紊亂、卵巢多囊、排卵障礙、多毛、痤瘡以及糖脂等代謝異常。PCOS發病原因至今不清楚，已知受遺傳和環境因素的雙重影響。高雄激素血症和胰島素抵抗、高胰島素血症是PCOS的重要的病理生理改變。

PCOS患者中60%～80%合併超重或肥胖，尤其是腹部脂肪的蓄積，即使體重正常的患者也可能在腹部、上臂、腰部呈現脂肪的過度蓄積。因此，肥胖被認為與PCOS的發生髮展有密切聯繫。但是，眾所周知，並非所有肥胖患者都會合併高雄激素血症，因此，這一特徵並未被列入PCOS的診斷標準及臨床分型依據。那麼，伴或不伴肥胖的PCOS患者在臨床表現、脂肪分布和功能方面有何不同？是否需要採取不同的治療策略呢？

臨床特徵的差異

依據Rotterdam標準，PCOS可以分為4型：(1) 高雄激素血症，稀發排卵和B超提示多囊卵巢；(2) 高雄激素血症，稀發排卵，但B超提示卵巢正常；(3) 高雄激素血症，B超提示卵巢多囊；(4) 稀發排卵，B超提示多囊卵巢，但無高雄激素血症。美國國立衛生研究院( NIH)將PCOS分為A、B型，而雄激素過多協會(AES)將PCOS分為A、B、C型。雖然4型PCOS的比例在不同人群有所不同，但A型佔據比例最高，約為44%～65%。Moran等將172例患者按經典分型分為3型，然後按照體重將每一型患者分為肥胖和非肥胖兩組，結果發現，A型中肥胖者佔48.2%，非肥胖者佔16.3%；B型中肥胖者22.7%，非肥胖者佔9.9%；C型中肥胖者佔1.7%，非肥胖者佔1.2%。

由於應用的診斷標準不同，對於肥胖和非肥胖患者臨床特徵是否存在差異，不同研究的結論也不盡相同。多數研究認為，胰島素抵抗是PCOS的獨立特徵，正常體重的PCOS患者胰島素敏感性可以比匹配體重的對照者下降50%，但伴有肥胖的PCOS患者有著更明顯的胰島素抵抗和高胰島素血症，其口服葡萄糖耐量試驗中各點的胰島素水平均明顯高於非肥胖患者，提示肥胖可以加重PCOS患者的胰島素抵抗程度。

超重、肥胖PCOS患者與正常體重者相比，雄激素水平逐漸升高。研究顯示，無論是否PCOS，由於肥胖患者性激素結合蛋白的下降，其體質指數(BMI)和遊離睾酮指數（FAI）存在線性相關關係，與總睾酮並沒有相關性，但在PCOS人群，雄烯二酮水平隨BMI的增加而升高，呈線性相關，具體機制不清楚。PCOS升高的雄激素主要來源於卵巢和腎上腺，有研究發現，腎上腺硫酸脫氫表雄酮來源的雄激素較多的患者往往為較瘦、年輕且多毛更嚴重的患者。

另外，非肥胖PCOS患者較肥胖患者促黃體生成素（LH）脈衝振幅明顯增加，雖然頻率略低，但24h LH總濃度明顯高於肥胖患者。因此，非肥胖患者LH/促卵泡生成素（FSH）比值較肥胖患者更高。超重、肥胖PCOS患者更易出現卵巢多囊改變，有排卵的月經次數較正常體重患者更少，懷孕的幾率更低，這些問題，在患者減重後均可以得到改善。大約有47%的PCOS患者會出現代謝綜合征。肥胖的患者存在更明顯的血脂異常（高遊離脂肪酸、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇）以及高血壓和胰島素抵抗，頸動脈內膜中層增厚，血管內皮功能的受損等，即使校正體重後，上述改變依然存在。但也有研究者認為，如果匹配了體重，則PCOS並不獨立增加患者發生粥樣硬化血管栓塞性疾病的風險，年輕、肥胖PCOS患者的冠心病風險或歸咎於肥胖，或在這個階段其實並不明顯。

脂肪分布及功能差異

有學者用脂測量儀對PCOS患者不同部位的皮下脂肪進行了厚度測定，結果發現，PCOS患者的脂肪分布呈現男性型脂肪分布特點，即軀幹脂肪層增厚，而大腿脂肪層變薄。進一步分析患者頸部到小腿的皮下脂肪厚度（皮下脂肪地形圖，即SAT-Top），發現非肥胖PCOS患者的脂肪分布持續處於「孩童樣」特點（類似7～11歲的孩子，在性別特徵還沒有出現前的脂肪分布特點），而沒有向正常女性型分布發展，而肥胖PCOS患者的脂肪分布呈現「糖尿病樣」分布特點，其典型的上半部肥胖甚至比糖尿病女性更為明顯，趨向男性型脂肪分布特點。

脂肪組織可以分泌多種脂肪因子，如瘦素、脂耳素、抵抗素、內脂素等。瘦素可以通過血腦屏障作用於下丘腦的相應受體，抑制食慾、增加產熱，調節全身能量平衡，同時，其受體可存在於卵巢，是溝通營養和生殖間的橋樑。有研究顯示，伴有肥胖的PC0S患者瘦素水平≥正常女性。Remsberg等的研究提示，瘦素反映的是總體脂，而與體脂的分布身關，但在PCOS患者，腹部皮下或白色脂肪可以很好地預測血清瘦素水平。另外，BMI較低的PCOS患者，其瘦素水平低於對照，而超重和肥胖的患者瘦素水平逐漸升高，但由於脂肪細胞胰島素抵抗和高雄激素對瘦素的競爭效應，其瘦素水平相對於自身的脂肪總量和高胰島素程度而言，顯得分泌不足。對不同體重PCOS患者血清脂聯素和抵抗素進行測定的結果發現，肥胖、超重PCOS患者脂聯素低於對照人群，而抵抗素無論在肥胖或正常體重PCOS患者中均無明顯變化，脂聯素/抵抗素與LH、FSH水平呈正相關，與遊離睾酮指數呈負相關。因此認為，這個比值可能在激素紊亂中扮演重要角色。內脂素與胰島素抵抗密切相關。Kowalska等在PCOS人群中的研究顯示，非肥胖PCOS患者的內脂素水平與其胰島素抵抗相關，而且它是血清睾酮水平和遊離睾酮指數（FAI）的獨立預測因素，是高雄激素血症的標誌。

肥胖被公認是一種慢性低級聯的炎癥狀態。這種炎癥狀態目前也被認為是PCOS的發病原因之一，並可能在未來成為治療PCOS的全新切入點。過度蓄積的脂肪組織中會出現單核巨噬細胞浸潤增加，這些細胞可以分泌炎症因子，如腫瘤壞死因子（TNF）-α，後者又可通過旁分泌途徑改變脂肪細胞因子的分泌，而炎症因子和脂肪細胞因子推測可能直接刺激卵巢產生更多的雄激素。近來有研究提出，在肥胖的PCOS患者，高雄激素反而是扮演了一個抗炎的角色，他們認為，循環中的雄激素是多效性的，其作用方向取決於個體的體重狀態。

脂肪組織不僅是個貯存能量的器官，還是類固醇代謝的重要場所。目前已知，脂肪組織中含有十餘種催化類固醇激素合成和失活的酶。有學者把發生在脂肪組織中，由性激素轉換酶參與的激素調節稱為激素的「受體前調節」，他們認為，這種調節如果發生異常可導致局部性激素水平的明顯變化，進而在代謝性疾病的發生中扮演重要角色。Svendsen等的研究顯示，PCOS患者皮下脂肪中11β羥類固醇脫氫酶1型（11β-HSD1，負責催化皮質醇從無活性向有活性形式轉化）的表達增加，與對照相比，其表達量依次為：瘦的對照＜胖的對照＜胖的PCOS＜瘦的PCOS，這個改變可以增加外周脂肪組織活性皮質醇的水平，後者與患者外周胰島素抵抗和中心性肥胖的發生相關，PCOS和肥胖與11βHSD1的表達是獨立相關的。Barber等的研究顯示，脂肪組織中17β-HSD5（負責催化雄烯二酮向睾酮轉化）和5α還原酶（負責催化睾酮向雙氫睾酮轉化）表達增加與PCOS患者體重增加和高雄激素血症有關。脂肪局部的性激素代謝方式也可能在決定「男性型」（中心型）脂肪分布或「女性型」（外周型）脂肪分布方面有重要作用，已證實脂肪中孕激素（具有抗糖皮質激素的作用）的失活和雄激素合成同時增加與女性的肥胖存在正相關。

治療方案的差異

PCOS的治療主要包括生活方式干預，降低雄激素和LH水平，調節月經，改善胰島素抵抗，促進排卵等。是否合併肥胖對患者治療方案的制定有重要的參考價值。

Trolle等發現，二甲雙胍僅對肥胖患者有效，能減輕體重改善胰島素敏感性，從而降低睾酮水平，但正常體重患者無法獲益。但也有研究發現，二甲雙胍對肥胖或非肥胖患者同樣具有療效，二甲雙胍1500 mg/d，持續3個月，可以明顯改善患者的LH,睾酮及胰島素抵抗相關指標，且兩組恢復月經情況亦無差異。二甲雙胍還能夠降低非肥胖PCOS患者的LH分泌脈衝的幅度，改善高LH/FSH，達到治療效果。還有研究提示，二甲雙胍對正常體重PCOS患者的療效優於肥胖患者，能夠促進更多排卵（88%比29%）以及懷孕（65%比18%）。

對於肥胖PCOS患者，生活習慣的改變尤為重要。通過限食、飲食結構干預，體育鍛煉來降低體重可以明顯改善患者的高胰島素及高雄激素血症，改善月經，促進排卵的恢復。在減少中心性肥胖和慢性炎症方面，二甲雙胍和低碳水化合物飲食相比並沒有太多優勢，甚至，飲食治療比二甲雙胍具有更好的改善胰島素敏感性的作用。因此，2010年，雄激素過剩-PCOS協會（AE-PCOS society）在新英格蘭醫學雜誌上發表共識：建議二甲雙胍僅應用於生活方式干預治療不能改善的糖耐量異常（IGT）狀態以及伴有IGT但不適合減重治療的正常體重患者。

避孕藥是PCOS患者調節月經，改善高雄的重要治療手段，但它同時有增加糖尿病患病風險的作用，尤其在肥胖PCOS患者。因此，應用此類葯需對可能存在的潛在風險進行評估。

（來源：中華糖尿病雜誌2013年7月第5卷第7期)

關鍵詞： 多囊卵巢綜合征 PCOS 肥胖 治療
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