替加環素合理用藥指南解讀

替加環素合理用藥指南解讀董薇，謝筱琪，康焰*四川大學華西醫院重症醫學科（成都610041）關鍵詞 替加環素；感染；耐葯菌；臨床實踐指南替加環素（Tigecycline）作為首個（2005 年6 月）被美國食品和藥品管理局（Foodand DrugAdministration，FDA）批准的新一代廣譜的甘氨醯四環素類抗菌藥物，能克服由細菌外排及核糖體保護所導致的四環素耐藥性 [1]，對常見致病菌或多重耐葯菌保持良好的抗菌活性，廣泛覆蓋G+ 球菌、G–桿菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、產超廣譜β- 內醯胺酶（ESBLS）陽性的腸桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌及多葯耐葯的鮑曼不動桿菌。由於其抗菌譜廣，2010 年被美國感染協會及外科感染協會正式批准用於治療成人複雜的腹腔感染及皮膚軟組織感染 。2004 ～ 2010 年亞太區耐葯菌耐葯趨勢（TEST）報告顯示，替加環素對常見的耐葯菌保持良好的抗菌活性，對G+ 的抗菌活性保持在99%以上，最低抑菌濃度（MIC）值在0.5 以下，對G–的抗菌活性保持在85% 以上。2010 年發表於SouthAfrican Medical Journal（SAMJ）的《替加環素合理使用指南》由南非外科醫師協會、南非重症醫學會、南非感染性疾病學會、南非胸外科協會以及南非創傷學會等學術組織共同舉辦的全國性多學科學術會議制定，用以指導南非國內替加環素的合理使用[4]。該指南雖未提出新的推薦意見，但匯總參考了當前國際現有的臨床研究證據和專家共識，就替加環素的適應症、劑量療程等若干重要問題進行了闡述。該指南未明確給出證據質量分級，覆蓋的文獻不夠全面，綜合性有所欠缺；但作為替加環素的首個使用指南，對臨床實踐有一定的指導意義。本文旨在介紹該指南的主要特點，就其重要內容和意見做進一步解讀。1 藥理作用與代謝分布替加環素作為一種半合成的四環素類藥物，是在米諾環素9 位分子上添加叔丁基甘氨酞胺基團而衍生的一種新型四環素類抗生素，能克服獲得性的核糖體保護tet（M）和主動外排tet（A.E）這兩個臨床上產生耐藥性的主要機制，從而導致細菌對替加環素產生顯著耐藥性的可能性很小，只有發生極其顯著的突變才有可能導致細菌對替加環素的耐葯。因而替加環素目前被認為是一種具有高效、廣譜抗菌活性的抗生素。該指南就上述已研究較為明確的藥理機製做了相同的描述，此外總結了替加環素的其他藥理作用特點：如一般情況下為抑菌劑，但對肺炎衣原體和軍團菌有殺菌作用，其重點指出了替加環素具有較長的抗生素後效應，包括對大腸埃希菌的4.9 小時和對金黃色葡萄球菌的3.4～ 4 小時，其提示使用時即使低於MIC 也具有明顯的抗菌作用。由於替加環素的長半衰期和抗生素後效應，低於葯時曲線下面積與MIC 的比值（AUC/MIC）的濃度也被證明具有療效。替加環素給葯後糞便和尿液中放射活性的總回收率結果提示，替加環素給藥劑量的59% 通過膽道/ 糞便排泄消除，33% 經尿液排泄。總劑量的22%以替加環素原型經尿液排泄。總之，替加環素排泄的主要途徑為替加環素原型及其代謝產物的膽汁分泌。葡萄苷酸化和替加環素原型的腎臟排泄為次要途徑。該指南指出，替加環素以100 mg 負荷劑量，隨後50mg，q12h 使用時，組織分布十分廣泛，其分布超過其血漿容積。代謝過程對細胞色素P450 無影響，沒有臨床相關的藥物相互作用，藥物動力學（PK）也不受腎功能障礙的影響，也不被血液透析所移除。特別指出在肝功能損害（Child Pugh C）的患者中，推薦首劑100mg 負荷劑量，隨後25 mg q12h使用。除該指南提供的信息外，根據其他單劑量的研究顯示，在切除組織的擇期手術或醫療操作之前給予受試者替加環素100 mg，與血清藥物濃度相比，替加環素給葯4h 後膽囊（38 倍）、肺（3.7 倍）、結腸（2.3 倍）的藥物濃度較高，而滑液（0.58 倍）和骨骼（0.35 倍）的藥物濃度較低。多劑量給葯後這些組織的替加環素濃度尚無研究，其結果提示與該指南得出的膽道為主要排泄途徑一致，因此在複雜腹腔感染（cIAI）和複雜皮膚軟組織感染（cSSTI）等推薦適應症之外，將來或可進行相關研究以拓展適應症。2 療效評價該指南就替加環素應用於不同類型感染的療效進行了文獻綜述，但檢索資料並不全面，主要有如下評價：①替加環素已在成人cIAI 和cSSTI患者中進行了數個多中心的隨機雙盲的Ⅲ期和Ⅱ期臨床研究，該指南對這些研究結果進行了總結，提示對cIAI 的治療，替加環素聯合手術治療，與亞胺培南/ 西司他丁治療相比，兩組效果相似，並且在單病原體和多病原體感染間差異無統計學意義。對cSSTI 的治療，替加環素組與萬古黴素聯合阿奇黴素治療組的效果類似。② 對成人社區獲得性肺炎（CAP）的國際多中心隨機雙盲對照的Ⅲ期臨床研究結果顯示，對死亡風險較高的CAP 患者（年齡≥ 50歲，肺炎嚴重度指數（PSI）評分≥ 3 分或存在肺炎鏈球菌菌血症），替加環素組與左氧氟沙星組的效果接近。③耐葯G–病原體感染的Ⅲ期非對照臨床研究結果顯示，在試驗治療人群（TOC）中臨床治癒率為72.2%，微生物根除率為66.7%。對MRSA 或抗萬古黴素腸球菌（VRE）嚴重感染的患者，多中心的隨機雙盲Ⅲ期臨床試驗結果顯示，MRSA 嚴重感染的臨床治癒率在替加環素組與萬古黴素自分別為81.4% 和83.9%；VRE 嚴重感染者中，3 例經替加環素治療有效，而2 例經利奈唑胺治療有效。該指南涵蓋的研究並不全面，近年針對替加環素的臨床療效還有如下研究：① 醫院獲得性肺炎的Ⅲ期和Ⅱ期臨床研究結果顯示，靜脈注射替加環素治療醫院獲得性肺炎（初始劑量100 mg，此後50 mg，q12h）效果不如亞胺培南/ 西司他丁，但在無VAP 的患者亞組中，兩種藥物效果相當 。也有Ⅱ期臨床研究發現，替加環素100 mg，q12h 治療醫院獲得性肺炎相比75mg 劑量的替加環素或亞胺培南/ 西司他丁有更多獲益的趨勢 。② 納入8 個Ⅲ期臨床試驗的Meta 分析結果顯示，替加環素治療繼發菌血症的安全性和有效性與標準治療相當。而其他指南如美國外科感染學會及美國感染病學會指南中推薦：對於成人輕中度社區獲得性感染，膽道外複雜性腹腔內感染初始抗菌藥物經驗治療方案中使用替加環素單葯治療（A 級證據，Ⅰ級推薦）。3 其他注意事項該指南重點指出，使用替加環素的病原體敏感性測試的指標點和測試方法在各個國家不盡相同，因此推薦同時確定一個MIC 來指導使用。替加環素體外和體內研究數據表明，對多重耐葯（包括碳青黴烯類抗生素耐葯）的鮑曼不動桿菌，臨床醫師應在非適應症的情況下慎重使用，並且應以MIC 引導治療。此外，對產ESBL感染或嗜麥芽窄食單胞菌感染，檢索到的研究證據有限，未能提出新的建議。4 推薦的合理使用適應症該指南推薦單用替加環素治療cIAI、cSSTI 和重症CAP 患者，具體方案如下：4.1 經驗性治療老年患者，頻繁接受抗生素治療或長期入住監護室的患者，以及有較大風險感染產ESBL 菌或多重耐葯菌（MDR）（包括假單胞菌屬）的患者；嚴重和複雜MRSA 和/ 或產ESBL感染患者，同時患有腎功能障礙或存在患腎衰竭的風險；β- 內醯胺類過敏的患者；此外，與其他抗生素聯用，可減少其他抗生素的壓力，如聯合碳青黴烯類治療產ESBL 感染患者。4.2 針對性單葯治療用於多重耐葯菌的微生物感染如混合感染MRSA 或產ESBL 菌，但除外假單胞菌屬、變形桿菌屬、普羅威登斯菌屬和摩根氏菌屬等嚴重並發感染；在感染MRSA 的腎功能障礙患者中作為利奈唑胺的替代選擇；替加環素可被選為治療選擇異質性萬古黴素類中度耐葯（h-VISA，MIC ≥ 2mg/L），萬古黴素中度耐葯（VISA，MIC = 8 mg/L）和耐萬古黴素（VRSA，MIC ≥ 16 mg/L）的金黃色葡萄球菌感染以及VRE 感染。4.3 針對性聯合治療替加環素對多耐葯鮑曼不動桿菌感染（MIC ≥ 2mg/L）是否有效仍然證據不足，然而，如果葯敏試驗提示沒有其他抗生素可選，它可與其他藥物聯合用作搶救治療。如多黏菌素和/ 或磷黴素和/ 或利福平。在上述情況下，葯動學/ 藥效學數據應該高於一般劑量使用。5 不推薦的使用方法不推薦使用替加環素的情況包括：①用於有銅綠假單胞菌感染風險的cIAI患者治療，特別是那些複發性感染和感染源控制失敗的患者 。② 經驗性治療選擇用於有銅綠假單胞菌為主導的cSSTI 感染，如慢性糖尿病足。6 總結該指南內容總體上較詳細完整，對臨床醫師儘快熟悉使用替加環素這種新型抗生素有較大意義。但由於其文獻檢索並不全面，在適應症和劑量上沒有新的推薦意見，因此期待隨著新的臨床研究結果發表後，通過更全面系統搜集相關臨床研究來生產高質量證據，對指南進行更新。
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