臨床秘笈| 談談產科彌散性血管內凝血
作者:趙茵
所在單位:華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院
彌散性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)是發生在多種疾病基礎之上的臨床病理綜合征,一方面血液內凝血機制被彌散性激活,血管內廣泛纖維蛋白沉著,導致組織和器官損傷;另一方面,凝血因子大量消耗引起全身性出血傾向。妊娠期婦女在生理性高凝狀態基礎之上,如並發胎盤早剝、羊水栓塞、感染、產後失血性休克等嚴重情況,極易誘發DIC。而且往往起病急、變化快、易發生嚴重休克,多器官功能衰竭,嚴重影響母嬰的生存和健康。
1、病因與發病機制
1.1 妊娠期婦女凝血功能的生理改變
妊娠期女性凝血、抗凝和纖溶系統發生生理性 改變,血液中凝血酶、凝血因子和纖維蛋白原含量增加,到孕晚期纖維蛋白原水平較孕前增加50%。 纖溶系統功能減弱,例如孕期蛋白S水平明顯下降【1】。生理性高凝狀態既要確保妊娠過程中的通 暢血液循環,又能夠使分娩及產後出血風險降到最低,為產後快速止血提供凝血儲備。
1.2 產科DIC發病機制分類
妊娠過程中的高凝狀態使凝血平衡向血管內栓塞方向傾斜,當合併產科併發症時,更易打破這種弱平衡,發生廣泛的凝血系統激活。
近來文獻報道發生率最高的3種產科情況為胎盤早剝,產後出血、重度子癇前期或HELLP綜合征,其他還有羊水栓塞、嚴重感染、妊娠合併肝病、子宮破裂等【2-4】。
根據機制可進行如下分類:
1.2.1 組織因子入血激活外源性凝血途徑
常見的病因為胎盤早剝及羊水栓塞。①胎盤早剝是最常見並發DIC的產科併發症。即20周 後 ,胎兒娩出之前,胎盤部分或全部從子宮壁剝離。胎盤早剝發生時,出血導致胎盤從子宮壁剝離,血液由宮頸流出,導致外出血。癥狀輕,危害相對小,分娩後檢查胎盤發現小範圍的凝血塊壓跡而診斷。如胎盤剝離後血液不能外流,積聚在胎盤與子宮的附著處,導致隱性出血,孕產婦及胎兒危險很高,不僅有發生消耗性凝血性疾病的可能,而且因出血量無法正確評估,易導致延誤診斷。大面積嚴重的胎盤早剝發生後,極易導致胎兒死亡、產後出血、DIC,嚴重時需要切除子宮。胎盤早剝的病理機制是胎盤後蛻膜內子宮螺旋動脈破裂出血。不斷增大的血腫造成嚴重的組織損傷,凝血酶原和組織因子釋放進入循環,導致了不可控制的凝血系統激活和消耗性的凝血功能障礙。在重度胎盤早剝致胎兒死亡的婦女中,近1/3患者可檢測到凝血因子水平的改變。纖維蛋白原血水平明顯降低,常合併有纖維蛋白降解產物FDP 和 D-二聚體(纖維蛋白特異性降解產物)水平升高。消耗性凝血異常多見於隱性出血,增大的血腫導致宮腔壓力升高,使更多促凝物質進入母體循環。大量出血導致的失血性休克將嚴重影響腎臟血液灌流,甚至導致腎功能衰竭。②羊水栓塞是分娩期罕見併發症。羊水栓塞 在陰道分娩過程中發生約70%,產後立即發生占 11%,剖宮產術中或術後發生佔19%。羊水進入 母體血液循環,母體對胎兒成分發生嚴重的過敏反應,發生呼吸循環衰竭和DIC。羊水栓塞導致孕產婦死亡佔比為10%【5】,約50%的羊水栓塞患者發 生DIC,原因為羊水中組織因子及磷脂醯絲氨酸導 致了凝血系統激活及補體活化【6】。羊水還具有直接激活Χ因子的能力,發揮類似凝血活酶樣效應【7】,羊水中存在內皮素-1 可能也參與DIC 的發病過程【8】。患者在心肺衰竭和休克後,進入凝血功能障礙階段,表現以子宮出血為主的全身出血傾向,如手術切口滲血、全身皮膚黏膜出血、針眼滲血等。由於循環衰竭引起腎缺血和DIC前 期形成的腎 內 小血管血栓,可引起腎功能損害。③妊娠合併嚴重感染:各種原因造成孕婦嚴重感染引致細菌和細菌毒素入血,與產科相關的常見早產胎膜早破期待治療、宮頸環扎後感染、感染性流產【9】。由於嚴重感染髮生絨毛膜羊膜炎以致敗血症,此類嚴重感染多由革蘭氏陰性菌引起,造成血管內皮細胞受損,血小板聚集,組織壞死釋放組織因子、各種細胞因子如TNF,IL-6,IL-8觸發DIC【10】。
1.2.2 嚴重產後出血導致DIC全球孕產婦死亡的最主要原因是產後出血。
產後出血可導致孕產 婦死亡、低血容量性休克、DIC、腎 功能衰竭、成人呼吸窘迫綜合征、垂體壞死、貧血等嚴重不良結局。 產後出血導致DIC的 原 因包括:嚴重失血過程凝血物質的丟失,補充晶體膠體液抗休克治療過程中,出現稀釋性凝血功能障礙【11】。也有 認為由於嚴重的產道及子宮裂傷或者胎盤植入引起的產後出血過程,除了凝血物質的丟失,大量的組織因子 釋放入母體血液,激活了凝血過程,導致了隨後的DIC發生【2】。
1.2.3內皮系統損害,血小板活化
妊娠期高血壓疾病的基本病理生理表現是血管痙攣,血管內皮損傷。出現凝血及纖溶功能異常,發生高凝亢進和血栓形成傾向,處於慢性DIC狀態。當病情進展,可發生微血管溶血,導致血小板減少、紅細胞破壞。 發生子癇前期嚴重併發症HELLP(溶血、肝酶升高 、血小板減少綜合征)。如患者未得到及時診治, 伴隨病情發展惡化,常易發生子癇、胎盤早剝、產後出血、休克,這些併發症往往成為 DIC 的誘發因素,促使亞臨床DIC轉 化為急性DIC。娠期高血壓 疾病嚴重併發症DIC和 HELLP綜合征是導致孕產婦死亡的最主要原因【12】。
1.2.4妊娠合併嚴重肝病導致凝血因子合成障礙
如妊娠期合併重症肝炎,妊娠急性脂肪肝等重症肝病危害極大。由於肝細胞大量壞死或受損,凝血因子合成減少、纖維蛋白原顯著降低,易發生DIC。臨床表現為廣泛而嚴重的出血,如消化道出血、尿血、嚴重的產後出血等,嚴重者可導致母嬰死亡【13-14】。
2、診斷
2.1 誘因
存在誘發DIC的併發症:如胎盤早剝、重度子癇前期、HELLP綜合征、死胎、休克、嚴重感染、嚴重肝病,或分娩過程中有呼吸困難、肺動脈高壓(羊水栓塞)等情況。
2.2 臨床表現
產科DIC發生時常伴大量出血,可能表現為陰道、剖宮產術野的顯性出血。如嚴重產後出血引發DIC,導致的產後大出血;羊水栓塞時嚴重凝血功能障礙導致的全身出血傾向。也可表現為宮腔內胎盤後出血或腹腔內出血的隱性情況,此時休克癥狀往往與可觀察到的外出血量不成比例,典型情況如III級以上胎盤早剝,常伴有胎兒死亡,凝血功能異常。出血癥狀支持診斷,但並非必須;可出現多系統器官功能衰竭,如心、肺、腎臟受損。
2.3 實驗室檢查
DIC實驗室診斷標準:
典型DIC的 實驗室結 果應該是凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶 時間(APTT)延長,低血小板計數,低纖維蛋白原, 高纖維蛋白原降解產物。彌散性血管內凝血診斷與治療中國專家共識(2017年版 )提出 ,實驗室檢查包括2個方面,一是反映凝血因子消耗的證據,包括PT、APTT、纖維蛋白原濃度及血小板計數;二是反映纖溶系統活化的證據,包括纖維蛋白原/纖維蛋白降解產物、D-二聚體、血漿魚精蛋白副凝固試驗(3P試驗)。並推薦採用中國DIC診斷積分系統(CDSS),該系統突出了基礎疾病和臨床表現 的重要性,強化動態監測原則【15】。
在妊娠期,常規DIC診斷標準有一定的局限性。因為妊娠期除了XI因子外,各種凝血因子都有明顯的增加。妊娠期婦女APTT、PT、纖維蛋白原、D-二聚體等指標均普遍高於對照【16-17】。各種原因導致凝血因子消耗,雖可導致這些結果發生改變,但仍可能存在於正常值範圍。故應動態監測,了解各項指標的變化,將更有利於產科DIC 的 診斷。當PT、APTT進行性延長,血小板計數、纖維蛋白原不斷下降,應警惕DIC的發生。特別指出, 當纖維蛋白原水平低於1.5g/L,需警惕消耗性凝血功能障礙發生。Erez等【2】對產科DIC患者的各項凝血指標進行了統計分析,認為PT的變化作為 診斷標準,曲線下面積為0.95( P<0.001),pt延長超過 1.55s,dic診斷的敏感性為87%,特異性="" 為90%;血小板計數作為診斷標準,診斷敏感性為85%,特異性為71%;纖維蛋白原濃度作為診斷標準,曲線下面積為0.95(=""><0.001),纖維蛋白原水平≤3.9g 作為界值診斷dic,具有87%的診斷敏感性和92%的特異性。但切實適用於中國孕婦="" 的產科dic診斷標準,仍有待在大規模人群孕晚="">
3、治療
3.1 處理產科相關併發症
妊娠相關DIC的 治療首先應處理相關的病理情況。如果異常情況迅速得以糾正,DIC多能得到改善 。在某些病理情況下,需要針對性給予支持對症處理凝血功能異常。例如:III級以胎盤早剝往往伴有休克、凝血功能異常、胎兒死亡,需短期內終止妊娠,以免情況繼續惡化。嚴重產後出血發生時採用多種手段,包括促子宮縮、血管縫扎、填塞壓迫止血、血管栓塞、子宮切除等手段控制出血。對重度子癇前期、HELLP 綜合征,應積極處理並適時終止妊娠。嚴重感染時,抗炎控制感染後積極終止妊娠。羊水栓塞時應積極抗過敏、控制肺動脈高壓、 治療產科基礎疾病、改善低氧血症。糾正休克、防止DIC,如產後出血難以控制需切除子宮。
3.2 替代治療
在臨床表現和實驗室結果基礎上,補充合適的血液成份。對於產婦而言,採用積極的手段控制嚴重出血是關鍵,同時給予液體和血液成份維持循環穩定。
當存在活動性出血,血小板計數低於(50~75)*109/L或 血小板計數降低並出現不可控制的 滲血時,則需考慮輸注血小板,治療目標是維持血小板計數在50*109/L以上 。新鮮冰凍血漿保存 了血液中所有的凝血因子、血漿蛋白、纖維蛋白原,應用劑量為10~15ml/kg。輸注冷沉澱主要為糾正纖維蛋白原的缺乏,如纖維蛋白原水平高於1.5g/L不必輸注冷沉澱。冷沉澱常用劑量為0.10~0.15U/kg。也可輸入纖維蛋白原1g可提升血液中纖維蛋白原0.25g/L,1次可輸入纖維蛋白原4~6g。補充凝血因子的主要目標是盡量維持纖維蛋白原水平在1~1.5g/L以上【18-19】。
嚴重出血時,為維持循環穩定,推薦紅細胞: 血漿:血小板以1:1:1的比例(如10U紅細胞懸液+1000ml新鮮冰凍血漿+1U機采血小板) 進行輸注。且不推薦過早輸入大量的晶體、膠體補 充,因大量液體輸注容易導致血液中凝血因子及血 小板的濃度降低而發生「稀釋性凝血功能障礙」,發生難以控 制的出血【18】。
3.3 抗凝治療
肝素是針對DIC起 始 階段凝血激活過程的藥物。其效果尚不肯定,在活動性出血情況下禁用。在急性羊水栓塞時DIC發生緊急,應儘快使用足量肝素,甚至不必等待實驗室檢查結果。但在臨床上羊水栓塞的高凝期往往非常短暫,使用肝素的窗 口期很短,多數患者迅速進入纖溶亢進階段,此時 不推薦使用抗凝治療。在預防子癇前期及其相關 嚴重併發症的情況,可使用抗凝治療,例如小劑量 阿司匹林和低分子肝素。尤其是既往存在子癇前 期病史、合併有抗磷脂抗體綜合征、風濕免疫性疾病等異常時,推薦抗凝【20-22】。從發病機制上講,子癇前期是DIC的 慢性過程,適宜的抗凝處理,對改善母胎結局具有臨床意義。胎盤早剝合併DIC 的情況,如果病情得到及時控制,妊娠得以終止,患者一般不推薦使用肝素及抗纖溶藥物。
3.4 抗纖溶亢進
氨甲環酸是人工合成的氨基酸類抗纖維蛋白溶解溶葯,能夠填補生物學止血機制,發揮止血作用,是產科臨床治療產後出血的常用抗纖溶製劑。 最近更新的WHO產後出血治療指南推薦:在產後出血應用宮縮劑、按摩子宮、補液無效的患者中使 用氨甲環酸【23】。
綜上所述,妊娠期凝血功能生理性亢進,妊娠期女性易患血栓性疾病。在妊娠合併某些併發症時,促炎機制、促凝物質的釋放,可在原有血栓前狀 態基礎上,發生從胎盤到全身的凝血激活導致DIC及組織器官損害。處理的關鍵是及早識別和及時干預。產科DIC的診斷可通過在臨床表現基礎上,參考中國DIC 評分系統提高診斷準確性,強調 監測各項指標的動態變化。治療的基礎是處理相 關產科病理情況。如果異常情況迅速得以糾正, DIC多能得 到改善。並給予相應的替代治療,穩定循環,糾正凝血功能異常,方能改善孕產婦及胎嬰 兒預後。
專家介紹
趙茵
華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院婦產科副教授、副主任醫師、碩士生導師。中華醫學會圍產醫學分會青年委員、中華醫學會婦產科學分會妊娠期高血壓疾病學組青年委員。日本東京大學訪問學者。主要從事妊娠併發症、合併症的診治,在子癇前期、滋養細生物學特性功能、早產動因機制方面進行了大量研究工作,取得一系列創新研究成果。主持多項國家自然科學基金、教育部等國家、省部級科研項目。在SCI收錄和國內權威、核心期刊發表論文40餘篇。
參考文獻(略)
本文發表於《臨床血液學雜誌》2018年31卷1期
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