臨床秘笈| 談談產科彌散性血管內凝血

07-14

作者：趙茵

所在單位：華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院

彌散性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation,DIC）是發生在多種疾病基礎之上的臨床病理綜合征，一方面血液內凝血機制被彌散性激活，血管內廣泛纖維蛋白沉著，導致組織和器官損傷；另一方面，凝血因子大量消耗引起全身性出血傾向。妊娠期婦女在生理性高凝狀態基礎之上，如並發胎盤早剝、羊水栓塞、感染、產後失血性休克等嚴重情況，極易誘發DIC。而且往往起病急、變化快、易發生嚴重休克，多器官功能衰竭，嚴重影響母嬰的生存和健康。

1、病因與發病機制

1.1 妊娠期婦女凝血功能的生理改變

妊娠期女性凝血、抗凝和纖溶系統發生生理性改變，血液中凝血酶、凝血因子和纖維蛋白原含量增加，到孕晚期纖維蛋白原水平較孕前增加50%。纖溶系統功能減弱，例如孕期蛋白S水平明顯下降^【1】。生理性高凝狀態既要確保妊娠過程中的通暢血液循環，又能夠使分娩及產後出血風險降到最低，為產後快速止血提供凝血儲備。

1.2 產科DIC發病機制分類

妊娠過程中的高凝狀態使凝血平衡向血管內栓塞方向傾斜，當合併產科併發症時，更易打破這種弱平衡，發生廣泛的凝血系統激活。

近來文獻報道發生率最高的3種產科情況為胎盤早剝，產後出血、重度子癇前期或HELLP綜合征，其他還有羊水栓塞、嚴重感染、妊娠合併肝病、子宮破裂等^【2-4】。

根據機制可進行如下分類：

1.2.1 組織因子入血激活外源性凝血途徑

常見的病因為胎盤早剝及羊水栓塞。①胎盤早剝是最常見並發DIC的產科併發症。即20周後，胎兒娩出之前，胎盤部分或全部從子宮壁剝離。胎盤早剝發生時，出血導致胎盤從子宮壁剝離，血液由宮頸流出，導致外出血。癥狀輕，危害相對小，分娩後檢查胎盤發現小範圍的凝血塊壓跡而診斷。如胎盤剝離後血液不能外流，積聚在胎盤與子宮的附著處，導致隱性出血，孕產婦及胎兒危險很高，不僅有發生消耗性凝血性疾病的可能，而且因出血量無法正確評估，易導致延誤診斷。大面積嚴重的胎盤早剝發生後，極易導致胎兒死亡、產後出血、DIC，嚴重時需要切除子宮。胎盤早剝的病理機制是胎盤後蛻膜內子宮螺旋動脈破裂出血。不斷增大的血腫造成嚴重的組織損傷，凝血酶原和組織因子釋放進入循環，導致了不可控制的凝血系統激活和消耗性的凝血功能障礙。在重度胎盤早剝致胎兒死亡的婦女中，近1/3患者可檢測到凝血因子水平的改變。纖維蛋白原血水平明顯降低，常合併有纖維蛋白降解產物FDP 和 D-二聚體(纖維蛋白特異性降解產物)水平升高。消耗性凝血異常多見於隱性出血，增大的血腫導致宮腔壓力升高，使更多促凝物質進入母體循環。大量出血導致的失血性休克將嚴重影響腎臟血液灌流，甚至導致腎功能衰竭。②羊水栓塞是分娩期罕見併發症。羊水栓塞在陰道分娩過程中發生約70%，產後立即發生占 11%，剖宮產術中或術後發生佔19%。羊水進入母體血液循環，母體對胎兒成分發生嚴重的過敏反應，發生呼吸循環衰竭和DIC。羊水栓塞導致孕產婦死亡佔比為10%^【5】，約50%的羊水栓塞患者發生DIC，原因為羊水中組織因子及磷脂醯絲氨酸導致了凝血系統激活及補體活化^【6】。羊水還具有直接激活Χ因子的能力，發揮類似凝血活酶樣效應^【7】，羊水中存在內皮素-1 可能也參與DIC 的發病過程^【8】。患者在心肺衰竭和休克後，進入凝血功能障礙階段，表現以子宮出血為主的全身出血傾向，如手術切口滲血、全身皮膚黏膜出血、針眼滲血等。由於循環衰竭引起腎缺血和DIC前期形成的腎內小血管血栓，可引起腎功能損害。③妊娠合併嚴重感染：各種原因造成孕婦嚴重感染引致細菌和細菌毒素入血，與產科相關的常見早產胎膜早破期待治療、宮頸環扎後感染、感染性流產^【9】。由於嚴重感染髮生絨毛膜羊膜炎以致敗血症，此類嚴重感染多由革蘭氏陰性菌引起，造成血管內皮細胞受損，血小板聚集，組織壞死釋放組織因子、各種細胞因子如TNF，IL-6，IL-8觸發DIC^【10】。

1.2.2 嚴重產後出血導致DIC全球孕產婦死亡的最主要原因是產後出血。

產後出血可導致孕產婦死亡、低血容量性休克、DIC、腎功能衰竭、成人呼吸窘迫綜合征、垂體壞死、貧血等嚴重不良結局。產後出血導致DIC的原因包括：嚴重失血過程凝血物質的丟失，補充晶體膠體液抗休克治療過程中，出現稀釋性凝血功能障礙^【11】。也有認為由於嚴重的產道及子宮裂傷或者胎盤植入引起的產後出血過程，除了凝血物質的丟失，大量的組織因子釋放入母體血液，激活了凝血過程，導致了隨後的DIC發生^【2】。

1.2.3內皮系統損害，血小板活化

妊娠期高血壓疾病的基本病理生理表現是血管痙攣，血管內皮損傷。出現凝血及纖溶功能異常，發生高凝亢進和血栓形成傾向，處於慢性DIC狀態。當病情進展，可發生微血管溶血，導致血小板減少、紅細胞破壞。發生子癇前期嚴重併發症HELLP(溶血、肝酶升高、血小板減少綜合征)。如患者未得到及時診治，伴隨病情發展惡化，常易發生子癇、胎盤早剝、產後出血、休克，這些併發症往往成為 DIC 的誘發因素，促使亞臨床DIC轉化為急性DIC。娠期高血壓疾病嚴重併發症DIC和 HELLP綜合征是導致孕產婦死亡的最主要原因^【12】。

1.2.4妊娠合併嚴重肝病導致凝血因子合成障礙

如妊娠期合併重症肝炎，妊娠急性脂肪肝等重症肝病危害極大。由於肝細胞大量壞死或受損，凝血因子合成減少、纖維蛋白原顯著降低，易發生DIC。臨床表現為廣泛而嚴重的出血，如消化道出血、尿血、嚴重的產後出血等，嚴重者可導致母嬰死亡^【13-14】。

2、診斷

2.1 誘因

存在誘發DIC的併發症：如胎盤早剝、重度子癇前期、HELLP綜合征、死胎、休克、嚴重感染、嚴重肝病，或分娩過程中有呼吸困難、肺動脈高壓(羊水栓塞)等情況。

2.2 臨床表現

產科DIC發生時常伴大量出血，可能表現為陰道、剖宮產術野的顯性出血。如嚴重產後出血引發DIC，導致的產後大出血；羊水栓塞時嚴重凝血功能障礙導致的全身出血傾向。也可表現為宮腔內胎盤後出血或腹腔內出血的隱性情況，此時休克癥狀往往與可觀察到的外出血量不成比例，典型情況如III級以上胎盤早剝，常伴有胎兒死亡，凝血功能異常。出血癥狀支持診斷，但並非必須；可出現多系統器官功能衰竭，如心、肺、腎臟受損。

2.3 實驗室檢查

DIC實驗室診斷標準：

典型DIC的實驗室結果應該是凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)延長，低血小板計數，低纖維蛋白原，高纖維蛋白原降解產物。彌散性血管內凝血診斷與治療中國專家共識(2017年版 )提出，實驗室檢查包括2個方面，一是反映凝血因子消耗的證據，包括PT、APTT、纖維蛋白原濃度及血小板計數；二是反映纖溶系統活化的證據，包括纖維蛋白原/纖維蛋白降解產物、D-二聚體、血漿魚精蛋白副凝固試驗(3P試驗)。並推薦採用中國DIC診斷積分系統(CDSS)，該系統突出了基礎疾病和臨床表現的重要性，強化動態監測原則^【15】。

在妊娠期，常規DIC診斷標準有一定的局限性。因為妊娠期除了XI因子外，各種凝血因子都有明顯的增加。妊娠期婦女APTT、PT、纖維蛋白原、D-二聚體等指標均普遍高於對照^【16-17】。各種原因導致凝血因子消耗，雖可導致這些結果發生改變，但仍可能存在於正常值範圍。故應動態監測，了解各項指標的變化，將更有利於產科DIC 的診斷。當PT、APTT進行性延長，血小板計數、纖維蛋白原不斷下降，應警惕DIC的發生。特別指出，當纖維蛋白原水平低於1.5g/L，需警惕消耗性凝血功能障礙發生。Erez等^【2】對產科DIC患者的各項凝血指標進行了統計分析，認為PT的變化作為診斷標準，曲線下面積為0.95( P<0.001)，pt延長超過 1.55s，dic診斷的敏感性為87%，特異性="" 為90%；血小板計數作為診斷標準，診斷敏感性為85%，特異性為71%；纖維蛋白原濃度作為診斷標準，曲線下面積為0.95(=""><0.001)，纖維蛋白原水平≤3.9g 作為界值診斷dic，具有87%的診斷敏感性和92%的特異性。但切實適用於中國孕婦="" 的產科dic診斷標準，仍有待在大規模人群孕晚="">

3、治療

3.1 處理產科相關併發症

妊娠相關DIC的治療首先應處理相關的病理情況。如果異常情況迅速得以糾正，DIC多能得到改善。在某些病理情況下，需要針對性給予支持對症處理凝血功能異常。例如：III級以胎盤早剝往往伴有休克、凝血功能異常、胎兒死亡，需短期內終止妊娠，以免情況繼續惡化。嚴重產後出血發生時採用多種手段，包括促子宮縮、血管縫扎、填塞壓迫止血、血管栓塞、子宮切除等手段控制出血。對重度子癇前期、HELLP 綜合征，應積極處理並適時終止妊娠。嚴重感染時，抗炎控制感染後積極終止妊娠。羊水栓塞時應積極抗過敏、控制肺動脈高壓、治療產科基礎疾病、改善低氧血症。糾正休克、防止DIC，如產後出血難以控制需切除子宮。

3.2 替代治療

在臨床表現和實驗室結果基礎上，補充合適的血液成份。對於產婦而言，採用積極的手段控制嚴重出血是關鍵，同時給予液體和血液成份維持循環穩定。

當存在活動性出血，血小板計數低於(50~75)*109/L或血小板計數降低並出現不可控制的滲血時，則需考慮輸注血小板，治療目標是維持血小板計數在50*109/L以上。新鮮冰凍血漿保存了血液中所有的凝血因子、血漿蛋白、纖維蛋白原，應用劑量為10~15ml/kg。輸注冷沉澱主要為糾正纖維蛋白原的缺乏，如纖維蛋白原水平高於1.5g/L不必輸注冷沉澱。冷沉澱常用劑量為0.10~0.15U/kg。也可輸入纖維蛋白原1g可提升血液中纖維蛋白原0.25g/L，1次可輸入纖維蛋白原4~6g。補充凝血因子的主要目標是盡量維持纖維蛋白原水平在1~1.5g/L以上^【18-19】。

嚴重出血時，為維持循環穩定，推薦紅細胞：血漿：血小板以1：1：1的比例(如10U紅細胞懸液+1000ml新鮮冰凍血漿+1U機采血小板) 進行輸注。且不推薦過早輸入大量的晶體、膠體補充，因大量液體輸注容易導致血液中凝血因子及血小板的濃度降低而發生「稀釋性凝血功能障礙」，發生難以控制的出血^【18】。

3.3 抗凝治療

肝素是針對DIC起始階段凝血激活過程的藥物。其效果尚不肯定，在活動性出血情況下禁用。在急性羊水栓塞時DIC發生緊急，應儘快使用足量肝素，甚至不必等待實驗室檢查結果。但在臨床上羊水栓塞的高凝期往往非常短暫，使用肝素的窗口期很短，多數患者迅速進入纖溶亢進階段，此時不推薦使用抗凝治療。在預防子癇前期及其相關嚴重併發症的情況，可使用抗凝治療，例如小劑量阿司匹林和低分子肝素。尤其是既往存在子癇前期病史、合併有抗磷脂抗體綜合征、風濕免疫性疾病等異常時，推薦抗凝^【20-22】。從發病機制上講，子癇前期是DIC的慢性過程，適宜的抗凝處理，對改善母胎結局具有臨床意義。胎盤早剝合併DIC 的情況，如果病情得到及時控制，妊娠得以終止，患者一般不推薦使用肝素及抗纖溶藥物。

3.4 抗纖溶亢進

氨甲環酸是人工合成的氨基酸類抗纖維蛋白溶解溶葯，能夠填補生物學止血機制，發揮止血作用，是產科臨床治療產後出血的常用抗纖溶製劑。最近更新的WHO產後出血治療指南推薦：在產後出血應用宮縮劑、按摩子宮、補液無效的患者中使用氨甲環酸^【23】。

綜上所述，妊娠期凝血功能生理性亢進，妊娠期女性易患血栓性疾病。在妊娠合併某些併發症時，促炎機制、促凝物質的釋放，可在原有血栓前狀態基礎上，發生從胎盤到全身的凝血激活導致DIC及組織器官損害。處理的關鍵是及早識別和及時干預。產科DIC的診斷可通過在臨床表現基礎上，參考中國DIC 評分系統提高診斷準確性，強調監測各項指標的動態變化。治療的基礎是處理相關產科病理情況。如果異常情況迅速得以糾正， DIC多能得到改善。並給予相應的替代治療，穩定循環，糾正凝血功能異常，方能改善孕產婦及胎嬰兒預後。

專家介紹

趙茵

華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院婦產科副教授、副主任醫師、碩士生導師。中華醫學會圍產醫學分會青年委員、中華醫學會婦產科學分會妊娠期高血壓疾病學組青年委員。日本東京大學訪問學者。主要從事妊娠併發症、合併症的診治，在子癇前期、滋養細生物學特性功能、早產動因機制方面進行了大量研究工作，取得一系列創新研究成果。主持多項國家自然科學基金、教育部等國家、省部級科研項目。在SCI收錄和國內權威、核心期刊發表論文40餘篇。

參考文獻(略)

本文發表於《臨床血液學雜誌》2018年31卷1期