科研速遞 | 兒童炎症性腸病治療現狀和進展

來源：國際兒科學雜誌

作者：王恩會等

炎症性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）是一種病因不明的易發生於具有基因易感性人群的由腸道微生物或抗原引起過度免疫應答的多因素腸道黏膜和相關淋巴組織持續不可控炎症的一種反應性疾病。目前IBD呈現低齡化趨勢，兒童IBD患者佔IBD患者總人數的20%～25%，這其中又有80%的兒童和青少年IBD患者處於10～18歲這個年齡階段，10歲以下的IBD患兒大約佔患者總數的10%。由於兒童處於快速生長發育時期，在IBD的各個方面都與成人有明顯區別：（1）IBD患兒存在生長發育障礙；（2）由於兒童心理發育欠成熟，相較於成年人更容易出現心理社會問題；（3）IBD患兒發病初的臨床表現極其不典型，即使內鏡下表現有時也不典型。例如：成人潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）一般累及直腸，而兒童可只累及結腸，不累及直腸，表現為全結腸型或近全結腸型。所以在兒童診斷出IBD時往往已經累及比較廣泛的腸段；（4）考慮到IBD患兒的各個器官功能都還不成熟，在用藥治療的時候要特別注意藥物的不良反應；（5）就目前的醫療水平來說，IBD是一種終身疾病，無法完全治癒，需要終身治療，所以IBD患兒除了進行現階段的治療外，還要考慮到從兒童到成人治療過渡的問題；（6）兒童更容易受到環境影響，例如：IBD患兒較成人更容易受到艱難梭菌的感染，從而加重腸道癥狀。

由於IBD的病因不明，目前還沒有治癒的方法，臨床上常使用營養療法、糖皮質激素、免疫抑製劑以及生物製劑等藥物療法來緩解臨床癥狀，近年來尤以營養療法和生物製劑在緩解IBD患兒臨床癥狀上效果顯著。

營養治療

營養因素既是IBD誘發因素的一部分，也是一種主要治療方向。隨著生活水平的提高我國現在的飲食習慣逐漸近似西方的高糖高脂飲食，這是克羅恩病（Crohn′s disease，CD）的一個危險因素，因為高糖高脂的食物可以使腸道發生生態失衡和黏膜通透性增加，從而誘發炎症。

1 營養治療的必要性

營養治療是一種臨床上廣泛應用的緩解IBD尤其是CD臨床癥狀的方法。這種療法可以減少免疫抑製劑的使用，促進兒童生長，是針對IBD其中一個誘因—環境因素來進行預防治療的。對於IBD患者來說，營養不良和某種營養物質缺乏的狀況很常見，出現營養不良的原因有很多：（1）長期慢性炎症和疾病反覆發作使能量消耗增加，並且腸道功能的紊亂使熱量攝入減少；（2）藥物治療和手術治療會在很大程度上影響營養物質的消化和吸收；（3）炎症腸段釋放的促炎因子也會直接抑制營養物質的吸收。所以進行營養治療對於疾病的治療是必要的。

2 營養治療的方法

除了腸內營養禁忌或不耐受、嚴重營養不良和處於炎症急性期的患者應用腸外營養外，一般都應用腸內營養，主要包括三種飲食形式：多聚物、半要素和要素飲食。食物結構包含：改良的碳水化合物組分，半素食主義膳食，低發酵的寡糖、單糖、二糖和多元醇。腸內營養所給予的營養物質（如TGF-β）可下調黏膜促炎因子，從而使病情得以緩解。在癥狀緩解期，酒精和含硫食物會對疾病的進程產生負面作用。硫主要來源於高蛋白飲食中的含硫氨基酸，這些食物包括紅肉類、雞蛋、奶製品、豆類，限制紅肉等高蛋白的攝入量可以延長緩解期。由於可缺乏的元素種類繁多，每例患兒的營養素缺乏情況不盡相同，所以沒有一個普遍適用的共同膳食標準，需要針對每例患兒自身的疾病病程，已經實施的藥物治療種類和是否進行過手術以及手術切除的部位來制定個性化的營養治療方案。

3 營養治療的療效評價

對於CD患者來說，全腸內營養的治療效果可以等同於激素，而從內鏡和組織學上分析，在促進黏膜癒合方面，全腸內營養明顯比激素更有效，有潛力完全替代激素等一些免疫抑製劑。另外，IBD患者本來就存在多種營養物質缺乏，而兒童正處於生長發育階段，對各類營養素需求大，相較成人來說營養素的缺乏更加嚴重，其中尤以維生素D的缺乏為主，而維生素D除了有維持骨代謝的功能外，還可以調節免疫系統，它們的缺乏會增加IBD的易患性。研究發現在有維生素D缺乏的IBD患者中，補充維生素D者相較於不補充者，需要手術的可能性降低，且高血清水平的25（OH）D可以有效的降低CD的發病率。對於伴有維生素D缺乏的患病6個月IBD患兒，單一口服高劑量維生素D3也可以緩解病情，而且安全性好。

營養治療不僅可以治療IBD，減輕臨床癥狀，並維持緩解期，甚至還可以預防IBD的發生。與藥物治療相比，這是一種非侵入性的、提前預防的、低不良反應的治療方法，尤其在兒童IBD的治療中更是必不可少的一部分。進一步的研究就是如何進行排除性飲食，我們根據每個患者自身的病情排除掉可能誘發疾病複發的食物，制定個性的膳食方案，通過合理飲食的方式控制疾病。

生物製劑治療

抗腫瘤壞死因子α（anti-tumor necrotic factor α，anti-TNF-α）即生物製劑在促進黏膜癒合和低不良反應等方面都強於免疫調節劑。而且anti-TNF-α治療可以改善患者營養狀態和身體組成，提高肌肉參數，同時對脂肪參數無影響，同時可以與營養治療相互配合。

1 生物製劑的機制

TNF-α是一種由活化巨噬細胞、單核細胞、T細胞分泌的促炎細胞因子。TNF-α蛋白質含量的增加和mRNA表達與IBD的發生和發展有密切的關係。TNF-α在人類腸道中有兩種存在形式：跨膜TNF（mTNF）和可溶性TNF（sTNF）。mTNF通常在CD14＋巨噬細胞的表面和T細胞的TNF-R2靶點表達，而sTNF由幾種免疫細胞分泌來作為信號分子。在炎症性腸病中，高水平的mTNF和sTNF會在腸道炎症中起到各種促炎的功能，如血管生成、潘氏細胞死亡、肌成纖維細胞產生基質金屬蛋白酶及腸道上皮細胞屏障功能的破壞等。Anti-TNF-α正是通過阻斷TNF-α的各種腸道促炎作用，來減輕IBD患者的腸道炎症反應，從而達到緩解臨床癥狀的目的。

2 生物製劑的應用特點

生物製劑治療IBD效果顯著，但是在應用當中有如下特點，需要臨床使用時特別注意。

（1）藥物抗體的產生

有20%～40%的患者，初次使用TNF-α抑製劑沒有臨床效果，高達40%的患者雖然初次使用的時候獲得了效果，但是隨著使用時間的增加，藥效會很快減弱直至消失。這是由於血液中產生了anti-TNF的抗體，導致藥物清除率增加。目前應對藥物失效的方法有三種：①改用另一種不同族的anti-TNF製劑。對於anti-TNF抗體滴度較高的IBD患者，改用另一種不同族的anti-TNF製劑比單純增加藥物劑量更有效，作用時間更長（在同一族內更換藥物的效果不如在不同族內更換）。在更換藥物後，應用第二種anti-TNF製劑治療的成功率與第一種anti-TNF製劑失敗的原因有關，Gisbert等研究表明使第二種anti-TNF製劑治療成功率最高的第一種anti-TNF製劑失敗的原因是藥物不耐受（癥狀緩解率為61%），其成功率高於第一種藥物的第二階段治療失敗（45%）和第一階段失敗（30%）。②增加原anti-TNF製劑的劑量。對於anti-TNF抗體滴度較低或者無anti-TNF抗體的IBD患者，增加劑量優於更換anti-TNF製劑。③增加用藥頻率。應用anti-TNF製劑時，對於初次有效，第二階段無反應的IBD患者，除了可以增加藥物劑量以外，增加使用頻率也同樣有效，根據Wolf等研究發現將用藥頻率增加到1周1次，這對第二階段用藥無反應的患者有很好的臨床效果。

抗體的出現有時可以是暫時的、短期的，只有抗體持續高水平的存在，才會導致anti-TNF製劑的無效化。以英夫利昔為例，根據Vande等研究發現在開始治療的14周後，英夫利昔的血藥水平會達到低谷，此時有抗體形成的風險。我們應該在應用英夫利昔14周後檢查其血藥水平，如果檢查不到或者水平低下，則可能表明持續性的抗體已經產生，就需要停止英夫利昔的治療，更換藥物。對生物製劑總體來說，血葯濃度的測定通常在第2療程之前（首次用藥8周後），但是對於已經產生藥物抗體的患者來說，由於藥物的清除速率較快，在加大藥物劑量進行治療的時候，就應該同時進行血葯濃度的檢測，以便第一時間觀察到血葯濃度的降低。有報道稱免疫抑製劑和生物製劑英夫利昔合用時會抑制抗英夫利昔抗體的產生，提高其血葯濃度，提高英夫利昔的臨床效果，同時一些免疫抑製劑與生物製劑合用可以在達到相同療效的前提下有效降低免疫調節劑的用量，有利於減少長期使用免疫調節劑帶來的不良反應，但是二者聯合用藥時的最佳劑量搭配仍需要進一步的臨床研究來明確。

（2）停葯後易複發

Kennedy等研究顯示，對於anti-TNF治療有效的患者，在停用12個月以後，疾病複發率如下：CD患者複發率為39%，UC的複發率為35%。而在此時使用anti-TNF治療的成功率如下：CD患者為88%，UC患者為76%。雖然anti-TNF的臨床效果極好，但是停用後的複發率很高。

3 生物製劑的不良反應

雖然生物製劑在臨床上已經得到廣泛的應用，但是在應用時存在的諸多問題。據報道，IBD患者中存在維生素D缺乏的有93%，而且維生素D的缺乏，相較未經生物製劑治療的IBD患者，更普遍的存在於經過生物製劑治療的患者。維生素D缺乏與抗核抗體預處理陽性有關，並且二者都是anti-TNF治療失敗和不良反應出現的危險因素。因此在啟動生物製劑治療之前應該針對這些指標進行檢查。抗核抗體陽性的IBD患者會有很高的anti-TNF製劑抗體形成傾向。如果要啟動anti-TNF治療，在啟動之前需要檢測血中維生素D的水平，水平降低的話要及時補充，這樣可以緩解臨床癥狀，降低疾病活動性及手術干預率。皮膚病也是一種較為常見的不良反應，根據Cleynen等的研究發現在使用了anti-TNF治療的IBD患者中，有29%出現了皮膚病變。這些病變好發於皮膚彎曲處、生殖器和頭皮上，多呈牛皮癬樣。雖然在anti-TNF治療過程中皮膚病變比較常見，但是並不需要終止anti-TNF治療，只需要密切關注用藥期間是否有皮膚病發生，然後及時啟動正規的皮膚病治療方案即可。

以生物製劑為主的藥物治療是緩解IBD主要方法，一些新研發的生物製劑也越來越多，如戈利木單抗（golimumab）已經通過了二期試驗，被證明對於中重度的UC也有很好的治療效果；維多珠單抗（vedolizumab）可以特異性的結合α4β7整合素，可以在抑制其從血管到腸道黏膜的轉運和表達的同時，還不影響其他炎症和免疫過程。對於激素依賴和激素應用後複發的患者，維多珠單抗是一線藥物。

結語

目前營養療法和生物製劑是臨床治療IBD的主要方法，已經取得了很好的臨床效果，優點顯著：營養療法成本低，不良反應小；生物製劑是用於IBD臨床癥狀的緩解的最佳藥物，可以降低疾病活動性及手術干預率。但是對於營養療法來說，個體差異的存在使得每例患者的治療方案都不相同，如何制定最恰當的營養治療方案，還需要進一步的臨床研究；而對於生物製劑而言，儘管臨床療效顯著，但其還具有複發率高，不良反應較大，易產生抗藥性等問題，生物製劑未來的研究方向是根據不同IBD患者的不同病理炎症途徑來使用相應途徑的生物製劑，以求達到最佳臨床效果。

本文來源：國際兒科學雜誌, 2017,44（04）： 241-244.