孕期，葉酸代謝遺傳檢測的意義

隨著人類基因組計劃和國際人類基因組單體型圖計劃的完成，在發達國家基因檢測技術也逐漸成為健康醫療體系中的一部分，並已證明能有效降低個人患病風險，同時節約了醫療開支。

中國疾病預防控制中心婦幼保健中心於2007年先後三次向全國婦幼保健院發出關於開展「婦幼保健遺傳檢測服務項目」的函，強調：為了提升婦幼保健服務的技術含量，將最新的預防檢測技術及時應用於婦幼保健服務。衛生部也於2009年6月發出了關於《增補葉酸預防神經管缺陷項目管理方案》的通知，進一步加大了預防新生兒出生缺陷宣傳和管理力度，對各級衛生部門提出了具體要求。

為什麼葉酸代謝遺傳檢測如此重要，有什麼意義？本期為你詳細解讀。

一、為什麼葉酸代謝對胎兒如此重要？

我國是全球神經管畸形高發國家，最常見的就是脊柱裂兒和無腦兒，原因是母體葉酸缺乏。中國育齡婦女體內葉酸缺乏較普遍，每3個育齡婦女就有一人缺乏葉酸。

葉酸屬B族維生素。葉酸及其代謝中間產物在機體生理生化反應中具有重要作用，一旦機體發生葉酸缺陷或者葉酸代謝酶的缺陷，就會導致細胞周期不正常，DNA、蛋白質甲基化反應異常、DNA鹼基無法正常合成等多種生化反應異常。

近年來大量研究已經證實，葉酸缺乏是導致出生缺陷的主要原因。葉酸的臨床功能除了預防胎兒神經管缺陷外，還能降低孕婦妊娠高血壓、自發性流產和胎兒宮內發育遲緩、早產以及新生兒低出生體重等發病率。

從另一方面，葉酸增補不應僅僅局限在女性，男性補充葉酸有著同等重要的意義。科學研究證明，男性機體葉酸水平偏低，主要會導致兩方面的不良後果：一是精子密度低、活性下降、勃起功能減弱，二是精液中攜帶的染色體數量異常（過多或過少，即精子中出現「非整倍體」），引起唐氏綜合症或流產。

此外，還需要注意的是，在現實生活中，有超過50%的女性是在無意中受孕的。當知道受孕後，增補葉酸的關鍵期往往已滯後了2-3個月，不利於胎兒神經管缺陷的有效預防。

因此，應該提倡葉酸增補從新婚開始（在發達國家，新婚期即開始了葉酸的增補）。新婚夫婦準備懷孕前，至少應該做一項「孕期葉酸需求（女性）」及「高同型半胱氨酸血症（男性）」的基因檢測，這樣更有利於優孕。

導致機體缺乏葉酸有兩個方面的原因：一是葉酸攝入量不足，二是由於遺傳（基因）缺陷導致機體對葉酸的利用能力低下（葉酸代謝通路障礙）。

科學研究發現，葉酸利用能力受遺傳結構（基因）影響，如果與葉酸代謝相關的酶活性偏低（即相關基因功能異常），這一人群如按常量（400微克/天）補充葉酸，機體葉酸水平也會不足。

遺傳體質的差異導致了機體對葉酸利用能力的差異，因此，葉酸增補應因人而異，增補過多或過少都不利於胎兒健康和孕婦健康。隨著生命科學技術的發展，葉酸利用能力基因檢測與風險評估於2008年即已被中國疾病預防控制中心婦幼保健中心列為臨床應用指南。

三、如何檢測葉酸代謝遺傳情況？

科學研究證明，5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）和甲硫氨酸合成酶還原酶（MTRR）基因變異引起的相應的酶活性降低可阻抑同型半胱氨酸轉化為甲硫氨酸，導致低葉酸血症和高同型半胱氨酸血症，從而增加新生兒出生缺陷風險或自發性流產等風險。

因此，通過基因檢測技術手段，對人體MTHFR基因及MTRR基因做檢測，可以及早發現不同個體對葉酸的吸收利用水平，從而篩查出容易引起葉酸缺乏的高危人群，實現個性化增補葉酸（因人而異地確切給出葉酸補充計劃和補充量），從而增強葉酸補充依從性，同時加強產前檢查，以降低新生兒出生缺陷風險。

MTHFR全稱5,10-methylenetetrahydrofolatereductase（5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶），可催化5,10-亞甲基四氫葉酸轉換成5-甲基四氫葉酸鹽，使之能為同型半胱氨酸提供甲基甲硫氨酸，是人體葉酸代謝中的一個十分重要的酶。

研究發現，如果MTHFR基因677位點發生突變，將會導致酶活性和熱穩定性下降。若以個體攜帶677CC基因型時其MTHFR活性為100%，攜帶CT基因型的活性則為CC的71%，基因型為TT型的只有34%。

MTRR全稱5-methyltetrahydrofolate-homocysteinemethyltransferase reductase（甲硫氨酸合成酶還原酶），甲硫氨酸是蛋白質合成和一碳代謝的必須氨基酸，它的合成是由甲硫氨酸合酶（MTR編碼）催化的，而甲硫氨酸合酶因為輔助因子維生素B12被氧化而最終失活。MTRR編碼的甲硫氨酸合成酶還原酶能夠通過還原型甲基化作用重新生成具有功能活性的甲硫氨酸合酶。

研究發現，如果MTRR基因66位點發生突變，將會導致酶活性發生變化，造成體內葉酸缺乏或同型半胱氨酸水平升高，進而誘發多宗疾病，如Down綜合症-先天愚型、神經管疾病、心血管疾病等，因此MTRR突變被認為是這些疾病的高風險因素。

根據對MTHFR基因、MTRR基因及其相關位點的檢測，就可以直接發現被檢測者葉酸代謝方面的遺傳缺陷（即葉酸的利用能力），進而對其進行風險評估：

然後根據風險高低（相關代謝酶的活性程度）建議更準確的補充劑量。如由中國疾病預防控制中心婦幼保健中心組織的孕期葉酸利用能力檢測所提供的增補參考量：

男性葉酸增補方法及注意事項

注意事項：

1. 計劃懷孕前6個月遠離煙酒，膳食營養平衡，注意適當補鋅、維生素B12等。
2. 注意生活規律，確保每日有效睡眠7~8小時，適度增加體育鍛煉。
3. 葉酸是人體一生不可缺少的營養素，須終身注意補充，降低心腦血管病、腫瘤等發病風險。

特別提示對葉酸的增補劑量並非越多越好。大量研究發現，過量補充葉酸會導致以下不良後果：

1. 導致體內鋅缺乏。鋅是多種酶的活化劑，因此，孕母過量補充會導致胎兒生長緩慢，出生體重過低。男性過量補充反而會導致男性精子活性降低。
2. 掩蓋維生素B12缺乏。
3. 增加結腸腺瘤病變風險。

來源：武警後勤學院附屬醫院檢驗科