脂肪肝的藥物治療脂肪肝的藥物治療

脂肪肝可進展至終末期肝病，導致門脈高壓和肝功能衰竭。但在有些患者脂肪肝具有相對良性的病程，保持多年穩定，有些甚至從不進展。因此，藥物干預的目的應該著眼於阻止疾病的進展，使脂肪肝患者避免出現終末期肝病。但目前脂肪肝的自然病程尚不清楚，預示疾病進展的危險因素尚未闡明，因此是否治療還僅憑臨床經驗決定。由於脂肪肝的發病機制尚未完全闡明，其治療還只是經驗性的。一般處理主要集中於相關情況如肥胖、糖尿病和高脂血症等的處理，停用潛在肝毒性藥物。藥物治療僅在最近在脂肪肝患者中進行研究，大多數研究是開放的並以摘要的形式發表。藥物治療一般在缺乏危險因素和相關疾病如非肥胖、非糖尿病患者中有較大的益處。一、熊去氧膽酸熊去氧膽酸（優思佛，UDCA）是一親水性二羥基膽酸（化學結構：3?，7?-二羥基-5?膽烷酸），最早是從中國黑熊膽汁中分離出來。UDCA 在人體中作為次級膽酸存在少量（約佔整個膽酸池的1％～3%），是鵝去氧膽酸在結腸細菌的作用下形成的7?-異構體（圖1）。口服未結合的UDCA後，30％～60%的劑量在小腸和大腸被動吸收，進行有效的肝攝取(>60%的所吸收量），。結合的UDCA然後分泌入膽管分支及小腸中，並進行腸肝循環，在末端迴腸被大量重吸收[2]。連續口服藥理劑量的UDCA（10～15mg/kg/d），UDCA可成為肝內及體循環內主要的膽酸，占循環膽酸鹽的40％～60%。口服UDCA的吸收可由膽酸溶解而增強，因此，UDCA應在用餐時服用。同時服用某些藥物如活性碳、含鋁抗酸劑、消膽胺和考來替泊（colestipol）等時由於腸道內結合可降低UDCA的腸道吸收。相應地，建議在服用這些干擾UDCA吸收的藥物5小時後服用UDCA。值得注意的是UDCA的吸收和生物利用度在進展期膽汁鬱積時可降低。腸道吸收後，UDCA進入門脈循環，然後被肝細胞的肝竇側膜的特異性膽酸轉運蛋白NTCP和OATP攝取而進入肝細胞。在肝細胞內，UDCA主要與甘氨酸（主要）或牛磺酸結合，然後通過膽小管膜的BSEP轉運至膽道系統，繼而進行腸肝循環。已知UDCA有四種基本作用機制：（1）UDCA替換/清除內源性膽酸：連續口服UDCA（劑量為13-15mg/kg/d），結合的UDCA成為血清中主要的膽酸（占血清總膽酸的60%），肝組織（30%），膽汁中（30％～40%），進而替換/清除親水性強的內源性毒性膽酸。所以，UDCA治療時，肝臟和外周組織暴露於低濃度的內源性膽酸，而UDCA濃度增加；（2）對肝細胞及膽管上皮細胞的保護作用：親水性膽酸UDCA可防止其他滯留在膽汁中親水性更強的膽酸導致的肝細胞及膽管上皮細胞的壞死及凋亡。這些保護作用似乎由UDCA的直接膜穩定作用和抗凋亡作用而介導；（3）免疫調節作用：UDCA治療可降低PBC、PSC患者門脈周圍肝細胞異常的MHC I類分子的表達，可能與UDCA的抗炎作用有關，然而MHC II類分子的表達在PBC患者的膽管上皮細胞無改變。對於MHC I類分子的作用可能降低膽汁鬱積肝損傷，而非UDCA的直接免疫調節作用。UDCA可能也有直接的免疫抑制作用，通過免疫活性細胞調節免疫球蛋白和細胞因子的產生。已經證實UDCA可活化糖皮質激素受體，可能通過激活蛋白激酶C，並且UDCA體內外可抑制內皮型一氧化氮合酶的誘導，可能與其抗炎和細胞保護作用有關。臨床上，UDCA治療可降低血清IG M、線粒體抗體及抗丙酮酸脫氫酶抗體的水平；（4）刺激肝細胞及膽管上皮細胞分泌膽汁：UDCA治療膽汁鬱積性肝臟疾病的有效作用可能與UDCA改善膽汁鬱積性患者滯留在肝臟和體循環中的毒性膽汁酸的代謝有關。UDCA可重新構建肝膽分泌功能，並且通過刺激囊狀細胞外排作用、刺激運輸泵基因表達、通過肝膽分流和其他機制刺激膽管碳酸氫鹽分泌等途徑拮抗膽汁鬱積。表1 熊去氧膽酸的作用機制主要作用替代腸肝循環中的內源性（疏水性）膽鹽（競爭性抑制內源性膽鹽的腸吸收）競爭受體（在毒性膽鹽引起細胞損害的細胞器部位）主要效果提高肝臟的排泌功能細胞保護作用，阻止膽酸誘導的細胞溶解和凋亡膜保護作用，防止膽酸誘導的膜損傷（線粒體、基底膜和膽小管膜）抗氧化作用免疫調節作用繼發性效果減輕膽汁鬱積改善肝功能和組織形態改變Laurin等用UDCA或氯貝丁酯（clofibrate）治療非酒精性脂肪肝40例。24例患者接受接受UDCA（13～15m g/kg/天）治療12個月，患者的血清鹼性磷酸酶（ALP）、谷丙轉氨酶（ALT）、?-谷氨醯轉肽酶（GGT）水平顯著下降，而且肝臟脂肪變性程度獲得明顯改善。在氯貝丁酯治療組中，ALT、AST、GGT、膽紅素、甘油三酯和膽固醇以及肝臟脂肪變性程度均未見顯著變化，但血清ALP水平顯著下降。儘管氯貝丁酯具有降脂效果，它顯然對非酒精性脂肪肝無明顯療效。UDCA治療非酒精性脂肪肝具有一定療效。在另一項研究中，13例脂肪肝患者接受10 mg/kg/天UDCA，療程6個月，肝功能指標恢復正常或顯著改善。31例患者隨機接受UDCA（10 mg/kg/天）和低脂飲食治療或單獨低脂飲食治療，療程為6個月。在UDCA加低脂飲食組患者中肝功能恢復正常更常見。這些可喜的結果表明，UDCA是具有前景的脂肪肝治療藥物。最近，一項大規模的安慰劑對照的UDCA治療脂肪肝的臨床試驗正在進行中。二、S-腺苷蛋氨酸S-腺苷甲硫氨酸，通過質膜磷脂和蛋白質的甲基化影響其流動性和微粘性，通過轉硫基化增加肝內谷胱甘肽(GSH)、硫酸根及牛磺酸水平，對惡性營養不良、肝毒素及酒精性脂肪肝有效。SAMe是存在於人體所有組織和體液中的一種生理活性分子，主要由肝臟S-腺苷甲硫氨酸合成酶催化底物蛋氨酸和ATP而合成。它作為甲基供體和生理性巰基化合物的前體參與體內許多重要生化反應。它可通過質膜磷脂和蛋白質的甲基化影響其流動性和微粘性，通過轉硫基化增加肝內谷胱甘肽、硫酸根及牛磺酸水平，增加半胱氨酸和輔酶A等的合成。因而在維持肝細胞線粒體結構和功能完整性方面起關鍵作用。臨床上，SAMe主要用於治療膽汁淤積性肝病。目前的主要製劑是思美泰，初始治療：500～1000mg.d-1，肌肉或靜脈注射，共2周；維持治療：1000～2000mg.d-1，po。在小規模的臨床研究中發現，因長期酗酒可使體內SAMe合成酶的活性下降，SAMe及其代謝產物生成減少，肝細胞清除自由基抗脂質過氧化的能力減弱，SAMe治療酒精性脂肪肝患者的ALT和GGT水平明顯下降。甜菜鹼甜菜鹼（甘氨酸三甲胺內鹽）是膽鹼的天然代謝中間體，可顯著增加S-腺苷蛋氨酸的水平，從理論上講可能對脂肪肝有益處。10例非酒精性脂肪肝患者接受無水甜菜鹼口服製劑 (Cystadane)治療 12月。其中7例完成1年的治療，結果表明，血清AST、ALT水平在治療後顯著下降，7例中有3例轉氨酶恢復正常，3例下降50％以上，另1例轉氨酶水平無明顯改變。血清轉氨酶水平顯著下降 (ALT -39%; AST -38%)也可見於未完成1年療程的患者中。同樣，在甜菜鹼治療1年後，脂肪變性的程度、炎症壞死分級和纖維化分期也顯著改善。4例出現短暫的消化道副反應，但無需減量或停用甜菜鹼。最近，在一項雙盲隨機對照的前瞻性臨床研究中，191例NASH患者中，96例患者接受葡萄糖醛酸甜菜鹼每日兩次口服治療，其餘95例患者口服安慰劑，療程為8周。治療組中，25%的患者脂肪變性改善(p < 0.01)，6%的患者肝腫大改善 (p < 0.05)，而對照組無明顯療效。治療組尚對改善右上腹不適有效。治療組醫生評價的總體療效「非常好」或「好」者佔48％，而對照組為17％（P= 9 ?10-6）。治療組患者自己評價為「非常好」或「好」的佔52％，對照組為34％（P= 0.017）。甜菜鹼使血清ALT、AST和GGT水平顯著下降，而對照組無明顯改變。治療組和對照組的副反應發生率分別為10％和7％，無顯著差別。兩組中，副反應均較輕微和短暫，一般無須停葯。上述結果表明，甜菜鹼是一種可顯著改善NASH患者生化和組織學改變的安全有效的藥物，值得臨床應用。三、不飽和脂肪酸及磷脂類卵磷脂是生命的基礎物質，人類生命自始至終都離不開它的滋養和保護。卵磷脂存在於每個細胞之中，更多的是集中在腦及神經系統、血液循環系統、免疫系統以及肝、心、腎等重要器官。生命所需要的卵磷脂少量可以由肝臟分泌，但30歲以後，人體的卵磷脂基本上依賴從食物中攝取和補充。肝臟雖然合成少量的卵磷脂，但肝臟貯存能量、排泄廢物、供應體內某些重要的酶等作用，均需要消耗大量的卵磷脂。如果缺乏卵磷脂，酒精和高膽固醇很容易致脂肪肝和肝炎及肝硬化。卵磷脂有解酒作用，可以充分保護肝細胞，同時還可以促進肝細胞的活化和再生，增強肝功能。所以合理的補充卵磷脂能有效的降低酒精性肝硬化、肝肪肝等疾病的患病率。卵磷脂強大的乳化作用，可以使中性脂肪和膽固醇分解為對人體無害的微分子，使之進入代謝過程，並溶解於水中排出體外，通過乳化作用，可以降低血液中的膽固醇、血脂、使血液循環暢通無阻。卵磷脂具有良好的親水性和親油性，卵磷脂的膽鹼與乙醯結合為"乙醯膽鹼"可為大腦提供充分的神經傳導物質，所以很多人都知道卵磷脂具有調節血脂、緩解脂肪肝、美容、提高記憶力、預防老年痴獃等保健作用。該類藥物是生物膜和肝臟合成極低密度脂蛋白的重要組分，對機體的脂肪吸收、轉運和多價不飽和脂肪酸的儲存起著重要作用，肝臟合成磷脂非常活躍，長期酗酒者生物膜中不飽和脂肪酸和磷脂類減少，從而影響膜的結構和功能，導致脂質代謝異常和肝臟脂肪沉積。多價不飽和卵磷脂，為肝竇內皮和肝細胞膜穩定劑，可降低脂質過氧化，減少肝細胞脂變及其伴同的炎症和纖維化，但因富含亞油酸，對不能戒酒者應慎用。Gumderman用多價不飽和卵磷脂(肝得健)治療32例伴有脂肪肝的糖尿病患者，用藥6個月後，在肝腫大消失、肝功能指標改善、肝細胞脂肪沉積減少等方面明顯優於對照組；且患者對該葯的耐受性好，提示可用於治療脂肪肝。臨床常用劑量為：1～2粒，tid，po；針劑通常每次5ml，qd，靜脈注射，嚴重病例可用至10～20ml.d-1。維生素E肝活檢證實的20例非酒精性脂肪性肝炎和10例非酒精性脂肪肝經6個月的飲食指導，繼以維生素E（300mg/天）口服1年。在6個月的飲食指導後，非酒精性脂肪肝患者的血清轉氨酶水平下降，但非酒精性脂肪性肝炎無變化。雖然在1年的維生素E治療後，非酒精性脂肪性肝炎患者的血清轉氨酶水平下降，但非酒精性脂肪肝患者無改變。非酒精性脂肪性肝炎患者的組織學發現如脂肪變性、炎症和纖維化在維生素E治療後明顯改善。因此，長期的維生素E治療對非酒精性脂肪性肝炎是安全而有效的。一項研究表明，補充維生素E對兒童NASH有效。研究包括11名年齡小於16歲的兒童，每天口服維生素E 400～1200IU，持續4～10個月。結果表明，體重指數在治療前後未見明顯改變；血清ALP、AST和ALT水平均較治療前顯著下降。血清轉氨酶水平在治療期間保持正常，但停止治療後又升高。血清維生素E的水賓士療前處於正常範圍，補充後維生素E水平顯著升高，在治療後血清轉氨酶水平下降時肝臟的超聲圖像仍呈廣泛增強。因此，每日口服維生素E可使NASH兒童的血清轉氨酶和ALP水平恢復正常。患有NASH的兒童應在減輕體重的同時補充維生素E。抗氧化劑，還原型GSH、牛磺酸、?胡蘿蔔素、維生素E、月見草-E、硒有機化合物(ebselen)、silymarin及氨基類固醇衍行物Lazaroid等，有可能減少氧應激損害及脂質過氧化誘致的肝纖維化，但有待證明其確切療效。保肝降酶葯以往認為脂肪肝對肝功能的影響很小，無須服用護肝降酶藥物。近年來，隨著脂肪肝發病率的不斷增高發現，有30%以上的脂肪肝患者血清轉氨酶水平可增高至正常上限的2～3倍，酒精性脂肪肝的患者ALT和AST的水平有時可升高至正常上限的5～10倍，且AST/ALT＞2，GGT的水平明顯高於正常，且被認為是酒精性肝損害的診斷依據之一。因此，對有肝功能異常的患者應給予護肝降酶藥物治療。可選用垂盆草沖劑10g，tid；護肝片4片/次，tid。但這些降酶類藥物突然停葯後，可出現轉氨酶的反跳。因此，在肝功能正常後應逐漸減量至停用。甘草甜素類製劑也可選用，但由於該葯有類固醇樣作用，長期服用可升高血糖及血壓，不利於脂肪肝的治療。由於脂肪肝屬於一種慢性肝損害，尤其是酒精性脂肪肝常表現為AST＞ALT，因此不主張選用聯苯雙酯類降酶藥物。硫普羅寧(凱西萊)為一種新型巰基類藥物，在參與系列化代謝等方面有重要作用。可防治化學物質所致的肝損傷，加速酒精在體內的排泄，防止三醯甘油的堆積，用於治療脂肪肝；水飛薊類藥物可對酒精性和藥物中毒性肝損害有較好的療效；葡萄糖醛酸內酯可抑制肝糖原的分解，使肝糖原增加，脂肪貯量減少，降低血清轉氨酶；維丙胺可促進肝細胞再生，降低血脂；肌苷和肌苷酸鈉可提高輔酶A和丙酮酸氧化酶的活性，改善肝功能，防止脂肪肝。中醫中藥許多中草藥具有降血脂的作用，如何首烏、丹參、澤瀉、川芎、決明子、山楂等；一些中藥方劑，如小柴胡湯、四逆散、六味地黃丸對治療脂肪肝和高血脂症均有一定的療效。目前治療脂肪肝較常用的中成藥和中藥提取物有茶色素、血脂康和脂必妥。茶色素是從綠茶中提取的天然有效成分。有較好調節血脂紊亂的作用，可降低血清膽固醇和三醯甘油，還有顯著的抗脂質過氧化和清除自由基作用。適用於治療高脂血症和脂肪肝。用法：1-2粒，tid。血脂康以大米制碭紅曲為原料，利用現代生物技術和現代醫學手段，選育出能調節血脂的優良菌種製成的中藥。能有效果防治動脈粥樣硬化及由此引發的冠心病、腦血栓等心血管疾病。用法為：0.6 g, 2次/d。脂必妥中的主要成分為：山楂、白朮、紅曲等，用法為：1.05 g,3次/d。肖超烈[16]等用以上兩葯治療高膽固醇血症，均取得較好的療效。中醫把脂肪肝按其病機分為肝鬱氣滯、氣滯血瘀和痰濁內阻等不同的型別，因此，用中醫中藥進行脂肪肝的治療應進行辯證。中藥，日本報導大、小柴胡湯治療脂肪肝有效，國內也有應用其它復方的報導，但均缺乏嚴格的臨床試驗，療效尚待肯定。常用的中藥有丹參、川芎、澤瀉、何首烏、山楂、枸杞子、黃岑、黃精、薑黃及大黃等。
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