抗高血壓中藥活性成分及作用機制研究進展

07-14

關鍵詞】抗高血壓;活性成分;作用機制

心血管疾病是我國及世界範圍內危害人類身體健康最為嚴重的疾病群，其發病率和死亡率位居各類疾病之首。而高血壓本身是一個獨立的心血管疾病，同時又是引起腦卒中、冠心病、腎功能衰竭的最危險因素。中藥在高血壓一級預防、改善癥狀、提高生活質量、逆轉靶器官損害、減少併發症發生及治療難治性高血壓方面都具有獨特的優勢。本文對中藥有效成分及其作用機制進行綜述。

　　1 生物鹼類化合物

　　1.1 有機胺類

　　芥子鹼(sinapine)是廣泛存在於十字花科植物中的一種季銨鹽物質。李晶[1]等研究發現芥子鹼具有確切的慢性降壓作用，且對心率無影響，起效時間慢。芥子鹼是萊菔子降壓的有效成分。研究[2]表明萊菔子水溶性生物鹼能明顯降低自發性高血壓大鼠(spontaneously hypertensive rats,SHR)的血壓;升高心肌氧化亞氮合酶(NOS)活性，增加血清NO含量，同時能降低血清丙二醛(MDA)含量和顯著升高超氧化物歧化酶(SOD)活性。其降壓作用可能與激活了NONOS系統有關。另有研究[3]發現萊菔子還能夠逆轉左室肥厚及心血管重構，具有良好的保護靶器官作用。

　　1.2 異喹啉類生物鹼

　　漢防己具有利水消腫，祛風止痛功效。其主要降壓成分是粉防己鹼(漢防己甲素，Tet)，是各種雙苄基異喹啉生物鹼中降壓作用最強的，它對各種高血壓模型動物均有明顯降壓作用[4-6]。靜注(iv)Tet 13 mg·kg-1，即刻引起舒張壓和平均脈壓的下降(最多下降23%±4%)，而心率和收縮壓不變。其降壓作用是由動脈平滑肌舒張引起的[7]，與直接舒血管葯苯肼達嗪不同，心電圖顯示PR間期稍延長。而離體血管平滑肌實驗及電生理實驗也表明，粉防己鹼對血管平滑肌有較好的舒張作用[8]，對多種組織細胞的鈣通道有阻滯作用[9];還可以降低腎性高血壓大鼠(renal hypertensive rats,RHR) 主動脈平滑肌細胞對去甲腎上腺素(NE) 和血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)的反應性，抑制其增殖和DNA 合成[6]，以及抑制肺動脈高壓大鼠小動脈中膜平滑肌細胞增殖時的血小板源生長因子受體α、β的表達增強(P<0.01)[10]。這些藥理學證據都直接證明了作為抗高血壓藥物的有效性。

　　黃連具有清熱燥濕、瀉火解毒功效。其主要成分為黃連素(小檗鹼)。可明顯降低血壓，降壓持續時間較短。其降壓機制是多方面的[11]，小檗鹼能競爭性地阻斷血管平滑肌上的α1 受體，使外周血管阻力降低;還能抑制膽鹼酯酶活性，使乙醯膽鹼堆積，興奮突觸前膜M 受體，抑制NE 釋放而擴張血管使血壓降低。

　　1.3 喹啉類生物鹼

　　異蓮心鹼是從蓮子心中分離的一種雙苄基喹啉生物鹼單體，具有抗心律失常、Ca2+拮抗及阻斷α1受體作用，對高血壓左室肥厚有不同程度的改善[12]。異蓮心鹼能降低RHR的血壓，減低RHR 的左室質量/體質量，對高血壓左室肥厚具有一定的防治作用;其機制可能與異蓮心鹼的Ca2+拮抗作用，與其在鈣致鈣釋放周期中干預肌漿網鈣攝取和儲存過程，可部分恢復RHR 左室心肌肌漿網鈣泵活力，從而使異常升高的心肌細胞內遊離鈣濃度降低，改善心肌細胞內鈣超載有關[13]。肖軍花等[14]研究發現異蓮心鹼能夠濃度依賴性地抑制AngⅡ誘導的豬冠脈血管平滑肌細胞增殖作用，其抗增值機制與抑制生長因子PDGFβ、bFGF及原癌基因cfos、cmyc和hsp70的增強表達有關。而同樣從蓮子心中獲得的2 種異喹啉類生物鹼——蓮心鹼和蓮心季銨鹼也具有類似的藥理作用[15]。

　　1.4 吲哚類生物鹼

　　鉤藤長期用於高血壓治療，其降壓的主要成分是鉤藤鹼和異鉤藤鹼，後者的降壓作用強於前者[16]，具有鈣拮抗劑樣作用、降血壓並拮抗和逆轉高血壓左室肥厚、腦缺血保護等藥理作用[17]。其降壓機制被認為是由於直接和反射性的抑制血管運動中樞，以及阻斷交感神經或神經節，使外周血管擴張，阻力下降[18]。研究[19]還發現鉤藤鹼和異鉤藤鹼能夠抑制血管緊張素Ⅱ介導的血管平滑肌增殖，因此可能對防治高血壓血管重塑具有積極的意義。

　　1.5 其他生物鹼

　　半邊蓮為清熱解毒中藥，所含有的半邊蓮生物鹼能降低RHR 血壓，抑制膠原的表達、抑制ET合成和釋放而降低血漿腎素活性，對緩解血管重塑有一定作用[20]。茄科植物曼陀羅屬毛曼陀羅和白曼陀花中含有的東莨菪鹼具有降壓作用，對抗腎上腺素引起的升壓反應。麻黃根中分到一個新的降壓成分阿魏醯組織胺,該成分是咪唑環衍生物，其鹽酸鹽iv給大鼠(5 mg/kg)，也有明顯的降壓作用[21]。

　　2 黃酮類化合物

　　2.1 黃酮類

　　醋柳黃酮(total flavortes of hippophae rhamnides L.,TFH)是從天然植物沙棘中提取出的總黃酮化合物，其主要有效成分是異鼠李素和槲皮素等黃酮類化合物。研究[23-24]發現，因其降低內皮素，升高NO，改善內皮功能不良，抑制血管緊張素轉換酶活性和AngⅡ的生成而降壓。TFH能降低高血壓病人的左室質量指數，並改善左心室舒張功能，其作用與卡托普利相當;能夠改善血液流變學，保護和逆轉高血壓病人腎小球與腎小管功能，並對眼底病變也有明顯的改善作用[25]，還能改善高血壓病患者的胰島素敏感性[26]。另有研究[27]發現TFH能有效抑制自發性高血壓大鼠血管平滑肌細胞原癌基因cmyc、mRNA表達和 cmyc蛋白合成，TFH降壓機制可能涉及原癌基因cmyc的調控環節。此外，TFH 還可抑制主動脈內單核細胞趨化蛋白(MCP1) 表達和抑制主動脈內中膜增厚,其效果與依那普利沒有差別。TFH可能通過抑制MCP1 達到抑制主動脈內中膜增厚、保護靶器官效果[28]。

　　2.2 異黃酮類

　　葛根為豆科植物野葛或葛根藤的乾燥根，主要成分是葛根素，化學名為8D吡喃葡萄糖4,7二羥基異黃酮。其降壓機制[29-31]可能為:擴張冠狀動脈，改善心肌收縮功能，促進血液循環等作用，降低高血壓患者血漿內皮素(ET)的水平，提高NO水平;調節血管活性分子和增強胰島素的敏感性,降低腎素-血管緊張素系統的活性而降壓。研究還發現葛根素能明顯改善高血壓患者異常的血液流變學[32]，改善脂質代謝,顯著降低血清膽固醇[33],並具有清除體內自由基、保護細胞免受自由基損害的作用[34]。此外，葛根素還能有效地拮抗和逆轉左室肥厚，對高血壓靶器官提供保護作用[35]。

　　2.3 查耳酮

　　紅花屬於雙子葉植物綱的菊科，紅花黃素是從紅花中提取的查耳酮類化合物。靜脈注射對麻醉犬和家兔有急性降壓作用 1.2 g·kg-1 灌胃能顯著降低SHR 血壓，作用迅速，對心率無明顯影響，放免法測定紅花黃素組血漿腎素活性和AngⅡ水平均比對照組低[36]。

　　3 皂苷類化合物

　　三七皂苷是五加科人蔘屬植物三七的主要有效活性成分，其能明顯降低腎性高血壓大鼠的血壓，其作用機理可能與擴張外周血管，抑制Ca2+內流及增加腎組織SOD含量有關，而升高缺血腎臟NO 含量、增強抗氧化能力和保護血管細胞膜結構可能是產生降壓作用的又一原因[37]。

　　無患子皂苷是無患子科植物無患子果實提取物。王維勝[38]等研究發現無患子皂苷給葯35 d能明顯降低RHR血壓，同時能降低血漿中的AngⅡ，Ald(醛固酮)和ET含量，而增加NO 含量，這提示無患子皂苷降壓可能與RAS及血管內皮功能有關;另外，血流動力學研究[39]發現，無患子皂苷還能降低LVSP、+dp/dtmax，改善心臟功能。

　　4 萜類化合物

　　劉冬等[40]研究發現靈芝三萜類物質對SHR 具有明顯的降壓效果,3 h後降壓幅度分別達(20.5±11.9)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(25.1±13.8)mmHg;3 h後SHR血壓降至最低點,此後15 h內血壓趨於穩定,15 h 後SHR血壓開始回升,至21 h血壓基本恢復到給葯前水平,且靈芝三萜類物質對正常WKY大鼠無明顯降壓作用。相同質量(45 g)靈芝子實體和菌絲體靈芝三萜提取物餵食SHR大鼠,子實體提取物具有明顯降壓效果(P<0.05),而菌絲體提取物降壓效果不明顯。其降壓機制可能與靈芝三萜類化合物抑制血管緊張素Ⅰ轉化酶活性有關。王實強[41]發現從筋骨草中提取的筋骨草總二萜能顯著性地降低SHR 的血壓，相對與心痛定對照組來說，其起效時間較慢作用強度較弱，但持續降壓效果的時間較長，其降壓機制尚未明確。

　　5 苯丙素類

　　5.1 木脂素和苯丙酸類

　　杜仲皮莖葉均可入葯，具有補肝腎、強筋骨、降血壓、安胎、輕身耐老等功效。杜仲中含有多種降壓成分，大致分4類[42]：木脂素類、苯丙素類、環烯醚萜類、黃酮類。松脂醇二葡萄糖苷是雙環氧木質素類成分，是杜仲的主要降壓活性成分。研究發現，杜仲中木質素類物質對環磷酸腺苷(cAMP)磷酸二酯酶活性有較強的抑制作用。木質素類可能通過對磷酸二酯酶的抑制作用，使血管平滑肌中cAMP的濃度升高，從而激活蛋白激酶A，抑制鈣離子的內流，舒張血管而降低血壓。而杜仲中所含有的苯丙素類成分——咖啡酸和阿魏酸，能通過增加NO 的合成，引起血管舒張而降低血壓[42-43]。　5.2 香豆素類

　　前胡丙素 (praC)是從傘形科植物白花前胡根中提出的單體成分。研究[44-45]發現前胡丙素對RHR、SHR和腎型高血壓犬有良好的降壓作用;能有效地逆轉左室肥厚，降低左室膠原含量，改善左室Na+K+ATPase,Ca2+ATPase 的活性，改善心肌收縮與舒張功能。praC 不僅能有效的降低血壓,逆轉左室肥厚，而且對高血壓病的原發器官——血管，能改善其肥厚，減少膠原及血管反應性，使血管鬆弛變大，血流通暢，血壓下降,血管平滑肌細胞內[Ca2+ ]i降低，減弱對KCl，NE，AngⅡ 及ATP 等激動劑所致的[Ca2+]i升高，改善NO 的產生[45]。採用膜片鉗技術實驗證明praC 能阻滯鈣電流，其降壓與逆轉血管肥厚可能與阻滯外鈣內流有關。

　　6 多糖

　　枸杞多糖可降低RHR 收縮壓和舒張期血壓，降低血漿及血管中丙二醛和內皮素含量，增加降鈣素基因相關肽的釋放。降壓機制是通過降低自由基脂質過氧化反應，調節血管活性因子釋放的平衡，保護內皮功能，防止高血壓的形成[46]。研究還發現枸杞多糖可以降低二腎一夾大鼠增強的血管收縮反應，增加內皮依賴性的舒張，該作用與枸杞多糖對內皮的保護、內皮源性舒張因子(EDRF)生成增多以及促進LArg 的代謝有關[47]。另有報道[48]灰樹花多糖不同劑量均能使麻醉大鼠LVSP、LVEDP和±dp/dtmax降低，但對心率影響不大，這表明灰樹花多糖可能具有一定的降壓和心臟保護作用。

　　7 其他類

　　李淑蘭[49]等報道，地龍乙醇浸液靜脈注射(0.1 mL/kg)對正常麻醉家兔以及大白鼠有緩慢而持久的降壓作用，而且降壓最高峰出現在給葯後90 min，一般維持2～3 h。該浸液對腎型高血壓大鼠有非常明顯的降壓作用。張蘭娥[50]發現從地龍中提取的地龍耐熱蛋白能顯著性地降低正常大鼠和SHR的血壓，單次靜脈注射給葯，起效快、作用強、持續時間短。另外研究[51]還發現地龍降壓蛋白能明顯降低SHR 的血壓、血漿AngⅡ的水平和血漿、腎臟Ald 的水平;同時顯著升高血漿、腎臟局部62KetoPGF1α的含量，其降壓機制可能與抑制RAAS 有關。

　　上述資料表明，大多數中藥降血壓具有多途徑、多靶點、多向性的藥理特點。為了更好地認識抗高血壓中藥活性成分及機制，按降壓作用環節或機制將其歸納於表1。

　　中藥成分比較複雜、單一活性成分難於大量提純、藥物作用多靶點多途徑，且高血壓病病理機制複雜，涉及多學科、多病種。基於這些因素，使抗高血壓中藥活性成分及機制研究困難重重。隨著中藥活性成分研究手段和研究內容的不斷深入，隨著人們對高血壓疾病的認識不斷深入，中藥活性成分抗高血壓的作用及機制研究一定會有新的突破，中藥對高血壓病的防治一定會展現出美好的前景。表1 抗高血壓中藥活性成分及機制簡表

　　降壓作用環節或機制中藥活性部位或活性成分阻滯鈣離子通道粉防己鹼[7-9]、異蓮心鹼[13]、鉤藤鹼 [17]、三七皂苷[37]、前胡丙素[45]調節腎素-血管緊張素系統醋柳黃酮[24]、葛根素[30-31]、紅花黃素[36]、無患子皂苷[38]、靈芝三萜類[40]抑制(調節)交感神經系統黃連素[11]、異蓮心鹼[12]、鉤藤鹼 [18]調節血管活性物質芥子鹼[3]、黃連素[11]、半邊蓮生物鹼[20]、醋柳黃酮[23-24]、三七皂苷[37]、

　　無患子皂苷[38]、杜仲[42-43]、枸杞多糖[46-47]、地龍降壓蛋白[51]改善胰島素耐受醋柳黃酮[26]、葛根素[33]減輕靶器官損害芥子鹼[3]、異蓮心鹼[12]、鉤藤鹼 [17]、醋柳黃酮[25]、葛根素[35]、前胡丙素[45]改善血流動力學和血液流變學醋柳黃酮[25、28]、葛根素[32]、無患子皂苷[39]、灰樹花多糖[48]

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