生殖細胞腫瘤免疫組織化學診斷的新指標

來源：中華病理學雜誌　　

作者：楊海玉，劉勇

SALL基因家族包括SALL1、SALL2、SALL3和SALL4四種類型。SALL4基因是一種鋅指蛋白轉錄因子，定位於人類染色體20q13，包括SALL4A和SALL4B兩種亞型。研究證實SALL4是調控SALL基因家族表達的主要因子，可通過調節自身表達或另一轉錄因子OCT4表達的方式，進而調控其他SALL基因家族成員的表達。學者們還發現SUMO化(small ubiquitin-related modifier)對於維持SALL4蛋白的穩定性、亞細胞定位及其轉錄活性具有重要作用，是調控SALL4活性的主要翻譯後修飾方式。

近來研究證實，SALL4是維持胚胎幹細胞(embryonic stem cell，ESC)功能的重要調控基因。SALL4與其他轉錄因子包括OCT4和SOX2等相互作用，形成複合體並與OCT-SOX元件結合，共同維持ESC的多能性。學者們還發現SALL4的兩種亞型可形成同源二聚體和異源二聚體，進而調控ESC的功能。然而，也有研究顯示在僅表達SALL4B的小鼠ESC中，SALL4B可維持該細胞的多能性狀態，但是不能完全抑制所有分化標誌物的表達。以上結果提示SALL4A和SALL4B在維持ESC多能性方面可能具有不同的調控作用。另外，有研究證實SALL4可通過影響表觀遺傳學機制進而調控幹細胞自我更新的過程。一、SALL4在卵巢生殖細胞腫瘤診斷中的應用卵巢生殖細胞腫瘤(germ cell tumor，GCT)是起源於胚胎性腺原始生殖細胞的一類惡性腫瘤，在我國及其他亞洲國家的發病率遠高於歐美國家，占卵巢惡性腫瘤的15％～20％。根據2003年WHO卵巢腫瘤病理及遺傳學分類，卵巢GCT包括無性細胞瘤、卵黃囊瘤、絨毛膜癌、性腺母細胞瘤及畸胎瘤等。該類腫瘤多發生於年輕女性，除無性細胞瘤預後較好外，其他類型腫瘤均為高度惡性。1．SALL4在卵巢生殖細胞腫瘤分類診斷中的應用：原發卵巢惡性GCT分類較多，而僅依據其形態表現較難區分，免疫組織化學檢測可幫助其進行分類診斷。目前常用的鑒別指標有甲胎蛋白(AFP)、上皮細胞膜抗原(EMA)、CK和glypican-3等，但大多缺乏足夠的敏感性和特異性。有研究者檢測了98例卵巢GCT中SALL4的表達，證實SALIA在所有卵黃囊瘤、無性細胞瘤、性腺母細胞瘤和胚胎性癌中均呈強陽性表達(定位於胞核、超過90％的細胞)，15例未成熟畸胎瘤中有11例呈不同程度表達，而其他類型GCT均表現為陰性。該研究證實SALL4在卵巢畸胎瘤大部分未成熟成分中呈陽性表達，而在成熟成分中呈陰性。另一項研究檢測了87例卵巢GCT中SALL的表達，證實SALL4在31例卵黃囊瘤和27例無性細胞瘤中全部呈強陽性表達。性腺母細胞瘤是一種罕見的性腺腫瘤，由原始生殖細胞和性索一間質細胞構成。有學者採用免疫組織化學檢測SALL4在4例性腺母細胞瘤患者中的表達，結果顯示SALL4僅在原始生殖細胞中表達，而在性索一間質細胞中不表達。因此採用SALL4作標記可以明確腫瘤組織中是否包含原始生殖細胞的惡性成分。以上研究證實，除絨毛膜癌外，SALL4可作為卵巢GCT的新型診斷標誌物，在臨床中可聯合應用其他指標進行分類診斷。2．SALL4在卵巢生殖細胞腫瘤鑒別診斷中的應用：SALL4在卵巢GCT中的表達特異性較高。研究證實各種類型的卵巢細胞癌(包括上皮樣型、漿液型、黏液型及移行型)均不表達SALL4，而性索-間質腫瘤也同樣不表達SALL4。但是，仍有報道證實在原發卵巢上皮癌中，透明細胞癌可呈SALL4陽性表達，但其染色模式均表現為局灶弱陽性(少於15％的細胞)，而在卵巢GCT中SALL4表現為瀰漫強陽性表達(超過90％的細胞)。另外，以下一些罕見病例可呈SALL4陽性：①少數食管、胃、結腸腺癌呈局灶弱陽性；②罕見肝樣或甲胎蛋白(AFP)陽性胃腺癌變異型呈AFP和SALL4雙陽性，可能與卵黃囊瘤診斷相混淆；③有研究證實19例惡性苗勒管混合瘤(malignant mesodermal mixed tumor)中有6例表現為SALL4核陽性染色(33％)，因此當卵巢GCT表現為SALL4陽性時應與惡性苗勒管混合瘤進行鑒別。值得注意的是，以上研究僅包括少數病例，需要更多的病例研究來進一步證實SALIA的特異性表達。卵黃囊瘤和肝癌在組織學、血清學、免疫組織化學等方面具有一些共同的特徵，有時需進行鑒別診斷。研究證實SALL4在卵黃囊瘤和肝癌中的表達模式各不相同，可作為兩者鑒別診斷的標誌物。研究結果顯示，SALL4在肝細胞癌中表現為凝塊狀核染色，而在卵黃囊瘤中則表現為瀰漫性細顆粒狀核染色。另外，當顆粒細胞腫瘤表現為「網狀」生長模式並且具有顯著的核分裂活性時，也容易與卵黃囊瘤混淆。有研究者採用免疫組織化學方法檢測了27例卵黃囊瘤和24例顆粒細胞瘤患者中SALL4的表達，結果顯示卵黃囊瘤表現為100％的SALL4中等至強陽性核染色，而顆粒細胞瘤則全部呈陰性表達。以上結果證實SALL4可作為鑒別卵黃囊瘤和顆粒細胞瘤的有效指標。二、SALL4在其他部位原發生殖細胞腫瘤診斷中的應用SALL4對於診斷髮生於其他部位的GCT也是一個有效標誌物。一項關於睾丸GCT患者的大型樣本研究證實所有的小管內生殖細胞瘤變、經典精原細胞瘤和胚胎性癌均呈SALL4強陽性表達(超過90％的細胞)，另外31例卵黃囊瘤全部表現SALL4陽性，5例絨毛膜癌中僅單核滋養層細胞表現不同程度的SALL4陽性，7例兒童畸胎瘤中有4例和27例青少年畸胎瘤中有23例表現局灶SALL4陽性。另外，有研究報道了SALL4在原發性縱隔GCT中的表達，3例胚胎性癌和10例卵黃囊瘤均呈強陽性表達，而所有絨毛膜癌呈陰性。Met等檢測了SALL4在77例原發中樞神經系統GCT中的表達，結果證實SALL4在49例無性細胞瘤、7例胚胎性癌和27例卵黃囊瘤中均呈強陽性表達。但值得注意的是，3例絨毛膜癌有2例呈弱陽性或局灶強陽性表達。Wang等檢測了59例性腺外卵黃囊瘤(27例原發骶尾部、15例原發非骶尾部、17例轉移腫瘤)中SALL4的表達，結果顯示59例卵黃囊瘤均強陽性表達SALL4，其中54例有超過90％的細胞呈陽性表達。而Camparo和Comperat檢測了SALL4在19例性腺外生殖細胞腫瘤中的表達(其中6例發生於縱隔、5例發生於腹膜後、8例發生於中樞神經系統)，結果證實有18例(18／19)呈強陽性表達。以上結果提示SALL4對於診斷髮生於性腺外的原發GCT具有高度特異性。根據以上研究結果，建議SALL4作為發生於任何年齡、任何部位的未分化腫瘤的診斷指標之一。當某一腫瘤病例表現為SALL4陽性時，可進一步聯合檢測其他指標來證實或排除GCT的診斷。

總之，對於包括無性細胞瘤、性腺母細胞瘤、胚胎性癌、卵黃囊瘤及未成熟畸胎瘤在內的GCT，SALL4是一個非常好的診斷標誌物，可與上皮標誌物或性索一間質分化標誌物聯合應用，進行GCT診斷分型或者與其他惡性腫瘤進行鑒別。因此，正確診斷並對GCT進行分類，對於治療及指導預後具有重要作用。

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