早產兒皮層摺疊擴張動態模式

早產兒皮層摺疊擴張動態模式

早產兒皮層摺疊擴張動態模式

在大腦發育的第7~9個月，大腦會呈現動態的皮層擴張或摺疊。來自南印第安納大學的Kara E.Garcia等人在PNAS上發表文章，利用新提出的aMSM方法，基於早產兒在多時間點採集的數據，生成了他們的皮層擴展平滑圖像。利用這些平滑圖像，可以量化地評估大腦區域不同的發育模式。該方法也可以應用到其他疾病發展相關的研究。

關鍵詞：早產兒 皮層摺疊 皮層擴張 aMSM

前言

在胎兒或早產兒的發育的最後幾周，人類大腦經歷了關鍵的連接改變和細胞成熟。大腦皮層表面積急劇增加，同時大腦皮層褶皺複雜度變大。物理模擬發現皮層褶皺的的形成是因為力學不穩定性，外面的灰質生長得比下面的白質快。這些模型精測地預測了褶皺內部的壓力模式，並且解釋了褶皺的異常狀況,比如多小腦回（polymicrogyria）和巨腦回（pachygyria）。然而，即使最近的基於現實中大腦幾何學的皮層生長模型，也沒有準確地重現人腦基本的摺疊模式。這些不符令人開始考慮其他影響皮層生長的因素，比如白質軸突的伸展、區域物理屬性差異或區域發育差異等。

MRI技術以及皮層重建技術的發展讓我們能夠定量地研究發育過程中的皮層結構和連接情況。然而，隨著皮層發育測量其物理增長模式仍是一個挑戰。在多次掃描中需要對相對應的點進行定位。目前，在臨床研究中主要對大腦整體的形狀或者皮層擴展進行測量，儘管已有證據表明大腦不同區域的發育情況並不一樣。比如，初級感覺運動皮層比其他皮層成熟得早、摺疊得早。此外，即使微小的或者局部的皮層摺疊異常都和癲癇、孤獨症以及精神分裂症等疾病有關。

為了對皮層發育進行更細緻的研究，已有幾個研究小組對大腦進行了分割。但是人工分割的區域會產生誤差，需要耗時耗力的修正。先驗的分割也會導致誤差，如果真正的腦區不對應於假定的區域。本文用不依賴ROI的方法來評估皮層發育的時間空間模式。利用最近發展的aMSM方法（anatomical multimodal surfacematching），可以得到同一被試不同時刻影像數據上的指導點（physically guided point） 的對應關係。然後利用小球模型（spherical framework）對腦溝和腦回進行結構匹配，並對不可能的形變施加懲罰措施。最終，可以得到每個被試的區域變化的皮層擴張平滑圖像。

本文對皮層摺疊動態擴張情況進行了全面的定量研究。文中報道了有顯著性差異的腦區，這和已建立的細胞成熟模式的結果是一致的，此外也發現了一些新的摺疊現象。這表明嬰兒的皮層發育模式並非統一的，該結果可以指導未來皮層區域發育的研究，並由此進行更精準的皮層發育模擬實驗。由於我們的工具可以在神經科學社區免費獲得，文中的方法或可用於與發育以及疾病發展相關的研究。

結果

為了研究皮層摺疊過程中皮層的發育情況，我們研究了30個早產兒的左右腦。採集了2-4次數據，其中6個被試因為腦損傷被排除，但是也同樣對他們皮層發育情況做了分析。

圖1 ：皮層整體面積和摺疊隨時間變化情況。

（A）被試28、30、33、36周時皮層厚度，皮層表面顏色表示曲率，K*,一個摺疊程度的指標

（B）左側：皮層總面積，右側：皮層平均曲率隨時間變化情況。這種基於全腦的測量方法，沒有提供區域形態學變化的信息。

圖2：用aMSM方法進行縱向配准。

（A）對每個被試每個時間點，都生成了他們的皮層表面，輸入的表面用紅點做了標記，重採樣到「標準表面」後，標記位置發生變化（黑點）

（B）平均曲率

（C）aMSM方法會移動標記點，以優化曲面匹配，並最小化曲面間形變的影響（D）aMSM方法輸出的結果，圖像已經過良好的對齊。

圖3：隨著時間變化，被試有明顯的皮層擴張梯度，從上到下年齡依次變大

圖4：不同被試的皮層擴張或者摺疊是一致的。

（A）: 被試間不同時期的皮層配准到30周時的模板，進行比較

（B）：從30-38周，皮層擴張最大，摺疊最突出的在側頂葉-顳葉-枕葉區域，以及側額葉，黑色和白色線圈出的區域是擴張最明顯的區域，比平均值高很多。

圖5：隨著時間變化，皮層擴張最明顯的區域

（A）:隨時間變化，左右腦的擴張程度圖

（B）:擴張程度和均值有顯著性差異的腦區。左側：側頂葉，顳葉，枕葉以及前額葉擴張程度增高（紅色表示），內側額葉，腦島擴張程度降低（藍色表示）。右側：初級感覺運動區。視覺皮層擴張程度減小（綠色），顳葉擴張程度增加（黃色）。

圖6 最初生長迅速的皮層的生長率下降。

（A）區域皮層的生長情況（15個健康被試共27次測量，左右半腦的10個頂點），隨著時間變化頂點3,8,9（運動，感覺運動和視覺區）生長速度下降。1-2,4-6,10基本保持不變。

（B）比較健康被試和IV/IVH被試的皮層生長速率。對於IVH被試，皮層生長速度起初在枕葉、顳葉減少，隨後恢復到正常水平。

圖7：早產兒的皮層發育模式可能會持續下去

（A）我們發現最大的擴展區域從中央溝開始，隨後是頂葉、前額葉、顳葉。發育最慢的是初級視覺皮層。

（B）產後的趨勢會延續這個模式，發育最快的是頂葉、顳葉、前額葉皮層，擴展最慢的是腦島、初級視覺皮層。

（C）圖示說明了發育最快區域的生長軌跡，初級運動、感覺、視覺皮層。

討論：

本文我們用自動的定量的方法縱向研究早產兒區域的皮層發育情況。用aMSM的方法不僅能準確地對大腦表面溝回進行配准，還能減少皮層表面的扭曲。這種方法提高了縱向研究中皮層的配准精度。其他的配准方法不能得到光滑的皮層擴張圖，這也是本文方法的優勢所在。本研究對曲率進行匹配，曲率是任何皮層重建的本質特徵。aMSM方法還允許基於多模態成像的配准，這更提高了配準的精確性。

本研究提供了個體隨時間變化的連續的皮層擴張圖，可以對皮層進行連續的統計分析。沒有了ROI的限制，得到了時間空間變化的皮層發育成熟的軌跡。在許多方面，這種發育模式和之前研究的結果是一致的。彌散張量成像以及組織學研究發現，最早成熟的是初級感覺運動皮層，其次是視覺皮層，最後是前額葉。在早產兒皮層摺疊中也發現了相似的成熟模式。

如圖7所示，我們發現的早產兒第三個月的皮層發育模式也可能和隨後的兒童時期的皮層發育有關。胎兒磁共振體積研究發現，皮層發育最大的是中央溝，這個區域在20-24周以及24-28周發育，腦島以及扣帶眶回也比平均的增長大。相似地，我們發現在28-30周時中央溝區域面積是發育最大的。這和之前研究結果是一致的。

本研究的一個缺陷是被試是早產兒而不是胎兒。隨著頭動校正方法的改善，對胎兒的掃描變得更容易，可以更快地發現其快速的、不同的發育模式。儘管我們的研究結果和之前報告的發育模式是一致的，但仍需後續研究進行驗證。此外，目前的研究方法還不能為摺疊模式進行全面定性，因為亞回區域的快速發育需要更高解析度的數據研究。

我們也得到了和之前用基於ROI的方法相反的結果。比如，通過將大腦分成幾個大腦區來分析早產兒的皮層發育模式。該研究發現在頂葉和枕葉的皮層擴展較大，但是在顳葉皮層擴展較小。我們推測這種差異的產生是因為他們將腦島和內側顳葉包含在顳葉區域。這些區域的低擴張也許抵消了我們發現的側顳葉高擴張。

最後，我們注意到對於腦室擴大的嬰兒，文中方法可清楚地探測到皮層局部生長變化。圖6B提供一個例子，異常的摺疊模式在每個時間點都存在。像圖4展示的一樣，摺疊模式不能代表潛在的發育情況。我們的結果顯示在某些特定腦區的發育速度降低，最後恢復到平均水平。就像本文對皮層區域不同的發育模式的研究一樣，文中方法將來可以用來研究特殊損傷、基因或者異常環境變數導致的差異。

參考文獻：Garcia KE, Robinson E C, Alexopoulos D, et al. Dynamic patterns of cortical expansionduring folding of the preterm human brain[J]. Proceedings of the NationalAcademy of Sciences, 2018: 201715451.

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