JCO:兒童癌症存活者神經認知結果與干預
JCO:兒童癌症存活者神經認知結果與干預來自聖猶達兒童研究院（St. Jude Childrens Research Hospital）的Kevin R. Krull等研究人員在Journal of Clinical Oncology發表了關於兒童癌症長期存活者的神經認知障礙的綜述。本研究主要討論了兩種癌症（CNS腫瘤和急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL））存活者的神經認知障礙的模式和發病率；隨後探究了腫瘤位置和治療類型及強度的直接影響，討論了患者特徵（診斷年齡和性別）的影響；並闡述了神經藥物治療潛在的生物學機制，認知障礙的遺傳、腦成像和神經化學標記，以及相關的干預措施對神經認知障礙的影響。關鍵字：兒童癌症存活者，神經認知障礙，治療類型，生物標記，干預措施。兒童癌症長期存活者患有神經認知障礙的風險增加，這似乎與癌症和治療存在密切關係，同時受到個體和醫學因素的影響。本文回顧了神經認知障礙的模式和患病率、與認知受損存在密切聯繫的癌症與治療、認知受損的腦成像和神經化學生物標記、認知受損相關的併發症和遺傳因素、促進或預防受損的治療手段等。本研究分別從流行病學、生物學、生物標記和干預治療等方面進行了詳細的闡述。
1.流行病學
神經認知缺陷的發病率和病發模式長期存活者的神經認知障礙取決於治療類型和治療強度。CNS治療能夠直接影響腫瘤或預防複發，但CNS腫瘤的存活者存在神經認知功能障礙的最大風險（詳見表1）。智力、處理速度和執行功能的受損最為突出，其次是記憶和注意力。更小的診斷年齡、較高頭顱照射劑量、更大的受照射體積和較長的治療時間都能夠增大神經認知受損的風險，同時，手術期併發症、腦積水和血管病變也增加了認知受損的風險。急性淋巴細胞白血病（ALL）傳統使用CNS預防法治療，該治療方式導致的神經認知障礙主要取決於顱內放射治療劑量（CRT，見表1）。僅化療方案的存活者的智力、注意力、記憶、處理速度和執行功能的受損比例增高。雖然神經認知受損隨著更小的確診年齡、女性性別和更長的診療時間而加劇，但劑量反應證明了CRT的影響。 認知受損隨時間的進展神經認知功能障礙隨CRT的治療時間的累計而加劇。隨著CRT後的年齡的增加，在大腦影像中白質的完整性降低，而同年齡對照組或化療治療組則不存在該降低。存活者的大腦活動減緩，這是一種衰老和神經退行性疾病的特徵模式。這種相似性也許說明衰老的加速、早發性痴呆的風險的增加。而化療後的衰老的加速未被發現。
2. 生物學癌症存活者的神經認知發展路徑取決於直接和間接的與疾病和治療相關的多重影響。詳見圖1.
先進的CRT治療技術（如intensity-modulated CRT， particle therapy）已經提高了劑量遞送的精確度，該技術可以在臨床上顯著地減少對健康組織的給葯。質子CRT最大限度地減少對健康組織的劑量並預先提供疾病控制，能夠導致更好的神經認知結果。對此結果的研究才剛開始。在先前的研究中未發現質子CRT治療的存活者的智力顯著降低，但是光子CRT治療的存活者的智力在顯著降低。儘管全腦的治療與加工速度受損相關，但沒有證據顯示接受局部質子CRT治療的存活者在注意力、處理速度和執行功能方面在臨床上表現為顯著的認知障礙。
從CRT預防到化療的過渡只會降低ALL存活者的神經認知障礙的程度。但與健康人相比，接受化療的ALL存活者具有更嚴重的認知障礙。化療的ALL存活者在智力(9.3%)、注意力(14.5%)、記憶力(13.1%)、處理速度(16.8%)和執行功能(15.9%)方面均存在嚴重的受損（表1）。高濃度的化療與更嚴重的神經認知障礙相關。同時，更小的診斷年齡與注意力、性別與執行功能的障礙也存在密切關聯。 間接源神經認知障礙CNS腫瘤的存活者存在神經性併發症的風險，該風險極大程度上影響了神經認知的表現。腦積水和分流術與神經認知障礙密切相關，包括低智力、非語言推理、視覺運動整合、記憶力和學習能力。CNS腫瘤和CRT治療導致腦血管併發症的風險增加，例如中風、腦卒中和腦出血，該因素將進一步複雜化神經認知的發展。兒童癌症存活者具有在非CNS系統的發病風險。兒童Hodgkin淋巴瘤的存活者表現為神經認知障礙的頻率增加。在接受神經毒性化療的骨肉瘤和非Hodgkin淋巴瘤存活者中，神經認知障礙與心臟、肺和內分泌疾病相關。除了CRT和神經毒性化療外，內分泌和肺部疾病會導致神經認知障礙。與對照組相比，兒童癌症存活者具有睡眠障礙的風險更高，尤其在臨床診斷為Hodgkin淋巴瘤的患者。研究表明，睡眠障礙與ALL青少年存活者的靈活性和流暢性降低有關。同時，研究表明，雖然存活者的健康狀態在成年期慢慢顯現，但兒童癌症對大腦的功能的影響比生理過程可能要早的多。3. 生物標記腦成像、神經化學和遺傳多態性已經作為存活者的神經認知障礙生物標記被研究，同時這些生物標記提供了認知障礙發生的機制和風險的相關信息。
腦成像定量腦成像包括灰質體積、白質完好性、皮層代謝、神經化學和功能激活。腦成像研究表明兒童癌症存活者在大腦區域表現為較小的白質體積，與非癌症對照組相比，成人存活者表現較高的各向特異性，而兒童癌症存活者表現為較低各向特異性。白質受損廣泛分布在額葉-紋狀體、額葉-枕葉、腦室周圍、小腦、頂葉和顳葉，並在治療後的十年內被檢測到。與接受手術治療、顱內放射或高劑量的甲氨蝶呤治療的患者相比，接受輔助治療的患者具有最低的白質完好性。兒童期癌症存活者存在灰質異常，包括皮層表面積的減少和前額葉厚度的增加。與健康對照相比，兒童癌症存活者在記憶的和注意力任務中前額葉區域的fMRI激活更高。雖然灰質萎縮的表現導致了局部處理能力不足，較高的fMRI激活卻能夠反應其他神經系統的參與。較高的激活表明代償性調整，也表明代謝資源負荷的增加，白質的完好性的降低可能破壞功能網路動力的約束，導致了高於正常的激活。正電子發射斷層掃描研究表明，癌症存活者的葡萄糖代謝率較低。同時，先前研究表明，與單獨的化療相比，CRT對腦代謝具有更大的負面影響。大腦連接分析表明，ALL存活者的多個區域都具有功能低連接和超連接，同時存在的功能低連接和超連接的ALL存活者的結構連接組織的降低。具體來說，局部連接組織和認知障礙之間存在U形關係，表明了區域連通性的最佳範圍。圖2所示。
腦損傷通過MR光譜學已經得到證實。研究結果表明，與健康對照組相比，用CRT治療的存活者存在NAA/Cho的降低和Cho/Cr的升高。誘導和鞏固治療後ALL患者存在鞘磷脂和溶血磷脂醯膽鹼含量增加，而增加的鞘磷脂與運動速度相關，溶血磷脂醯膽鹼的增加與言語工作記憶相關。視覺工作記憶的下降與治療後發生的鞘磷脂升高相關，腦脊液中的脂質過氧化被認為是氧化應激的指標。整個治療過程中，腦脊液中的磷脂醯膽鹼和磷脂醯肌醇增加，誘導治療產生最大的增加。
遺傳多態性新的證據表明遺傳傾向會降低兒童存活者神經認知的損傷。如表2所示。葉酸通路的多態性與僅通過化療治療的ALL存活者的注意力和執行功能受損風險增加存在密切相關，調節氧化應激的基因也與ALL存活者的神經認知障礙存在密切相關。神經認知障礙的遺傳易感性會加速存活者神經認知障礙的發生。兒茶酚-O-甲基轉移酶與CNS腫瘤存活者中神經認知受損的風險增加密切相關。在ALL患者中，單胺氧化酶A的多態性與注意力受損的風險增加密切相關，載脂蛋白與老年痴呆症有關聯。APOE 4的多態性也與兒童ALL患者的注意力受損密切相關。
本研究在兒童癌症存活者中評估了靶向膽鹼能（記憶系統）和多巴胺能（注意力和執行功能系統）神經遞質的藥物劑。乙醯膽鹼酶抑製劑多奈哌齊與兒童腦腫瘤存活者的執行功能和視覺記憶任務的表現的改善密切相關。在兒童癌症存活者中，精神興奮劑哌甲酯的急性期和長期的有效性在多項試驗中得到證明。
康復項目研究人員研究了非藥物干預措施，以便解決兒童癌症存活者的神經認知障。雖然參與率和堅持治療率並不理想，基於臨床的認知補償研究表明，學習成績和注意力評分有所提高。證據表明計算機化的家庭認知訓練更易被家庭和存活者接受並執行。通過成功完成訓練計劃，目標認知技能可得到改善，並且這些改善與大腦功能的改變有關。雖然認知干預有效性的證據還在探究中，但目前還沒有研究表明認知訓練有害。健康行為項目健康行為和身體活動的干預被研究。運動訓練能夠積極影響兒童腦腫瘤存活者的大腦結構和腦功能。具體表現為訓練後的白質和海馬的體積有所增加，反應時間有所改善。預防工作在癌症治療期間進行了有限的預防性干預措施的研究。研究結果表明，接受數學訓練的兒童在3年內獲得的成績顯著高於標準護理的兒童的成績。 總之，神經認知缺陷是兒童癌症及治療中相對常見的長期的結果。參考文獻：Krull KR, Hardy K K, Kahalley L S, et al. Neurocognitive outcomes and interventions inlong-term survivors of childhood cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018:JCO. 2017.76. 4696.
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