基因治療改變人類-Humans 2.0

07-13

在生殖細胞工程方法中，線粒體替代，而不是基因編輯，將對我們的生活產生最大的影響。

目前已經有多種基因療法。工程化的嵌合抗原受體免疫細胞在數百名癌症倖存者的血管中四處走動。用含有編碼由腺相關病毒（AAV）遞送的全反式視黃酯異構酶恢復一些視力受損患者的視覺。

出生時伴有嚴重聯合免疫缺陷的一些兒童現在擁有在其骨骼中表達腺苷脫氨酶的工程細胞。 2016年英國決定將線粒體替代療法（MRT）合法化，基因改造的行列將進一步擴大。

遺傳技術正在對我們的生活產生越來越大的影響。就胚系工程技術而言，目前正在探索胚胎基因編輯和MRT作為預防缺乏治癒的遺傳疾病的干預措施。

迄今為止，僅有三項研究報道了在二倍體人胚胎中使用CRISPR-Cas9。今年3月，劉建橋在中國的實驗室表明，通過與糖尿病和β地中海貧血相關的同源性定向修復（HDR）突變進行糾正是可行的（Mol.Genet.Genomics292,525-533,2017）。 8月份，Shoukrat Mitalipov領導的一個美國小組（Nature 548,413-419，2017）報道了與心肌病有關的雜合MYBPC3突變的校正，HDR介導的機制仍然存在爭議（bioRxiv）。 Kathy Niakan的英國團隊在九月份描述了通過非同源末端連接（NHEJ）敲除OCT4（POU5F1），詳細說明其對胚胎髮育和基因表達的有害影響（Nature 550,67-73,2017）。

這些早期的研究顯示了生殖細胞編輯在推動人類胚胎髮育早期階段的知識方面的潛力。它們也可能有助於解決一些早期發育障礙和不孕的原因的研究目標。

另一方面，在線粒體疾病和生育（儘管後者是有爭議的）背景下， MRT技術的發展歷史要長得多。八年前，Mitalipov實驗室表明，減數分裂紡錘體MRT在非人類靈長類動物中是安全和有效的，促使英國人類受精和胚胎學管理局（HFEA）進行了四次獨立的科學審查，並最終導致去年批准了MRT。即使如此，該過程也不是沒有顧慮的：在某些情況下，可以看到線粒體逆轉，其中健康的供體mtDNA在細胞分裂過程中被小的起始比例的攜帶載體mtDNA連續地覆蓋（Nature 540,270-275,2016）。

對於種系編輯和MRT，國家當局強調在IVF臨床應用方面需要謹慎。去年2月，美國國家科學院發表了題為「人類基因組編輯：科學，倫理與治理」的報告，認為只有在「目標基因座已經存在的嚴重情況下才允許使用可遺傳的生殖細胞基因組編輯的臨床試驗」並且需要令人信服地證明，使個體易患或易患疾病，其中校正的基因已知與人群中的普通健康相關，並且沒有「合理的替代物」存在。同樣，HFEA建議只在「遺傳疾病可能導致死亡或嚴重疾病，沒有可接受的替代方案」的情況下才應用MRT。

在這方面，MRT和種系編輯看起來是非常不同的命題。對於在卵母細胞中攜帶高水平mtDNA的婦女來說，植入前基因診斷（PGD）等胚胎選擇方法是不合適的。因此，MRT為受線粒體疾病影響的英國每年約150名新生兒提供了生命線。

相比之下，胚胎編輯可能優於PGD的唯一情況是當所有胚胎攜帶有害突變時（例如，一個親本對於顯性突變是純合的，如在亨廷頓氏病中那樣，或者兩個親本對於隱性突變是純合的，如在一些耳聾形式）。在所有其他情況下，很難想像為什麼IVF診所會為胚胎工程設計帶來所有麻煩，而且所有伴隨的脫靶效應和遺傳鑲嵌風險 - 在大多數情況下，PGD本身可以用來簡單地選擇一個健康的胚胎。

在接下來的幾個月中，我們將看到在英國紐卡斯爾生育中心啟動首次MRT臨床試驗。為了確保這些生殖系統工程的快速進展，臨床研究仍然處於嚴格的監督之下，隨著時間的推移對後代進行密切的跟蹤是至關重要的。歷史告訴我們，私人試管嬰兒診所很少進行後續研究。例如，在2000年代，在美國食品和藥物管理局（US Food and Drug Administration）關閉手術之前，至少有30名兒童使用原始形式的MRT出生;如果對修改後的孩子進行任何類型的健康追蹤，這種追蹤就很少。同樣，就在去年，在墨西哥IVF診所進行了Leigh綜合征患者的MRT應用（Reprod.Biol.Online 33,529-533,2016）。再一次，對兒童進行詳細的後續行動的程序幾乎沒有嘗試。

在美國，沒有MRT試驗。這是因為美國國會在今年早些時候通過了任何生殖細胞工程的暫停（公法115-31§736，2017）。美國的資助禁令適用於所有關於人類胚胎的臨床研究，並且包括了MRT和可遺傳的基因編輯。

美國立法者認為，生殖工程的道德和社會關切證明了他們的禁令。但是，如果英國對MRT的審判證明是成功的，那麼他們的壓力就會增加，重新考慮他們的決定。MRT每年可以拯救多達1,000名美國兒童免於線粒體疾病。與可遺傳的基因編輯不同，這種生殖細胞工程已經準備好在許多人的生活中發揮作用。