我們不一樣：流感用與不用奧司他韋？

關於奧司他韋治療流感的爭議由來已久。

作者｜兒科蠟筆小新

來源｜醫學界兒科頻道

今年的流感異常兇猛，席捲全國各地。據悉，截止2018年第2周，南方哨點醫院報告的流感樣病例占門急診病例總數的百分比為6%，遠高於2014~2017年同期水平（2.9%，3.2%，3.1%）。

一場流感，探底了中國兒科，更是解開了5億家庭醫生的真相。流感來得太迅猛，令人猝不及防，甚至連原已極度缺乏的兒科醫生也慌亂了陣腳，大量兒科醫生沒日沒夜地加班，一天看診100個患兒甚至更多已經是家常便飯。一時間，流感抗病毒神葯得到人們及醫護人員追捧，甚至連央媒都廣泛宣傳，不少地方磷酸奧司他韋出現脫銷。

抗病毒藥的大量應用引起部分醫務人員的警覺，2018年1月16日葯評中心一篇文章瞬間刷爆朋友圈，主要內容是服用奧司他韋後6歲女童欲跳樓。一時間，針對奧司他韋的批評之聲潮湧而至。

磷酸奧司他韋說明書【不良反應】一欄指出，自磷酸奧司他韋上市後，陸續收到流感患者使用磷酸奧司他韋後發生自我傷害和譫妄時間的報告。可見口服磷酸奧司他韋後6歲女童欲跳樓的報道並非偶然。

那麼，磷酸奧司他韋除了上述不良反應外，還有其他副作用嗎？是不是所有的流感患者都需要口服奧司他韋？口服奧司他韋對流感患者能獲益多少？應該如何看待奧司他韋副作用？本文將結合筆者的臨床體會及文獻複習對上述問題進行闡述。

病例一

患兒，女，1歲3月，因「發熱3天」為主訴入院，查咽拭子示流行性感冒B型病毒陽性。儘管發熱的時候精神稍疲倦，但胃口尚可，無其他呼吸道及消化道等癥狀。按常規予口服磷酸奧司他韋後，患兒熱峰較前下降，發熱頻率減少，但次日出現嘔吐癥狀，沒有腹瀉、腹脹等其他消化系統癥狀，也沒有神經系統癥狀，查各種常見可導致消化道癥狀的病原體未見異常。患兒嘔吐經對症處理後無法緩解，胃納欠佳，停服磷酸奧司他韋後次日嘔吐即止，胃口恢復正常。

圖一：磷酸奧司他韋藥物說明書「不良反應」的截圖，特別提及發生率最高的副作用是噁心和嘔吐

病例二

患兒，男，5歲，因「發熱5天，咳嗽3天」入院，5天前無明顯誘因下出現發熱，查咽拭子示流行性感冒B性病毒陽性，予口服奧司他韋，服藥2天後，每次發熱時患兒訴眼痛、眼睛灼熱感、畏光等癥狀，沒有眼分泌物，眼科檢查考慮結膜炎，予滴眼液處理後無緩解。予停用磷酸奧司他韋後再次出現發熱，但無上述眼部癥狀。再次予服用磷酸奧司他韋，患兒眼部癥狀復現，停用後消失。

病例三

患兒，女，5歲，因「發熱6天，咳嗽3天，出現幻覺1天」入院，6天前出現發熱，3天前發熱反覆並出現咳嗽，查咽拭子示流行性感冒B性病毒陽性，予口服磷酸奧司他韋，熱峰下降，2天後患兒睡覺中突然驚醒，胡言亂語，精神恐慌，幻視，沒有肢體抖動或強直，沒有抽搐，腦脊液檢查正常。既往沒有類似情況發作，沒有家族史，家庭環境良好。停服磷酸奧司他韋後，無再次出現上述精神癥狀。住院5天病情好轉出院，回家4天後返院複診，沒有再次出現上述精神癥狀。

圖二：奧司他韋可至自我傷害和譫妄事件一直廣受詬病

看了這3個病例，我們能否直接說，嘔吐、結膜炎和幻覺就是奧司他韋引起的呢？不能，因為只是個案報道，沒有進一步地鑒別診斷，進行深入研究。而且，流感本身也可以引起嘔吐、結膜炎表現，嚴重流感腦炎也可能出現幻覺。也就是說，藥物副作用與流感本身的影響很難被區分。

但無論怎麼說，上述臨床表現在停葯後癥狀即消失，表明很可能與奧司他韋相關。事實上，查閱文獻可以發現，嘔吐是流感最常見的副作用之一，結膜炎和精神癥狀也見到了不少的文獻報道。

那麼，能否因為奧司他韋發生率並不太高或即使發生後停葯就能緩解的副作用而否決奧司他韋對流感的治療作用呢？

關於奧司他韋治療流感的爭議由來已久。

有研究表明，神經氨酸抑製劑對流感治療有益處，可顯著減輕流感造成的危害，甚至部分文獻表明神經氨酸抑製劑使病情嚴重程度下降38%，併發症發生率下降40%，但有人質疑上述研究文獻質量。

柳葉刀曾發布關於神經氨酸抑製劑的Meta分析（Lancet 2015;385:1729-37），對奧司他韋治療成人流感的9個隨機雙盲對照試驗涉及4328個病例進行分析表明：

1.縮短病程：顯示奧司他韋可以緩解癥狀，縮短21%病程（中位時間從122.7h縮短至97.5h）；

2.減少抗生素使用概率：奧司他韋可以降低呼吸系統需要使用抗生素的概率（奧司他韋組4.9%VS安慰劑對照組8.7%）；

3.降低住院率（奧司他韋組0.6%VS安慰劑對照組1.7%）。

正因如此，奧司他韋才被廣泛地寫進歐美及我國的指南，用於流感的抗病毒治療。專家認為，奧司他韋在臨床廣泛應用，包括以下原因：

奧司他韋是目前認為對流感最有效的藥物之一；

奧司他韋可以減輕流感造成的傷害和重症的發生率；

奧司他韋臨床應用已有大量臨床數據支持，是目前研究最廣泛最深入的神經氨酸酶抑製劑之一，目前無其他抗病毒藥能完全替代奧司他韋用於流感治療；

奧司他韋可以明顯縮短流感病程。

儘管如此，我們同樣應該關注反對者的看法，避免臨床過多將奧司他韋神化，造成臨床濫用。

反對者根據對上述研究提出質疑：

（一）縮短病程：根據上述柳葉刀的meta分析，奧司他韋可以縮短21%病程，中位時間從122.7 h縮短至97.5 h，也只是縮短了25.2小時，也就是差不多只有1天的病程！我們大力推廣奧司他韋，甚至在不少地區變成「政治任務」，診斷為流感而沒有口服上述抗病毒藥可能會受到處罰。花費大量的人力物力來推廣奧司他韋，還冒著各種副作用的風險，只獲益1天並不太令人如意。

（二）減少抗生素使用率：儘管研究表明使用奧司他韋可以降低呼吸道疾病需要使用抗生素的概率，但反對者認為，相對於抗病毒的不確切療效及顯著副作用，抗生素的療效更加明確，副作用更加可防可控，抗生素在臨床的應用也得到大數據的支持。我們沒必要使用一個獲益不多，遠期併發症不明確的藥物來降低抗生素的使用率。

（三）降低住院率：儘管柳葉刀meta分析認為降低住院率可以顯著緩解減少醫療資源，以及減少家庭及社會負擔。但在中國，醫療關係緊張，只要患兒還發燒或有進展的可能，都會被收入院，對於減輕1天病程的奧司他韋來說，或許不能顯著降低住院率。

（四）使用不規範：2018年流感指南推薦早期使用抗病毒藥（48小時內），超過48小時，癥狀無改善或呈惡化傾向時也進行抗病毒治療。中國兒科醫生極度缺乏，加上目前醫療關係緊張，短時間內看診大量病人，使得醫生很難在短時間內做出準確判斷。因此，這種情況下醫生會更傾向於無論何種病人，只要診斷流感，還有發熱，就給抗病毒治療，造成奧司他韋普遍濫用。根本沒有依據早期抗病毒的原則，這種盲目性操作到底是獲益還是造成更大負擔及併發症風險，目前還不得而知。

（五）抗病毒藥物療效：我們知道，病毒的變異度是很高的，靶點很難被藥物捕獲，因此，抗病毒藥一直都廣受詬病。許多學者認為，絕大多數抗病毒藥都沒有確切的臨床療效。事實上，目前兒科常用的抗病毒藥的疾病包括：乙肝、小嬰兒癥狀性CMV感染、傳染性單核細胞增生症、流感等等。除了乙肝抗病毒藥有大樣本前瞻性研究的高證據等級數據支持外，其他疾病的抗病毒藥都缺乏可靠的數據。

（六）奧司他韋的大樣本研究質量受質疑：關於奧司他韋對流感的療效及副作用的高等級證據很少，先有不多的高質量研究受到學者的質疑，原因是因為許多研究受到市場經濟的影響，從支持的基金角度可以看到葯企的身影。而且，目前的隨機對照試驗表明主要是縮短病程、減少抗生素使用及減少住院率方面，而關於減輕流感傷害及併發症的研究證據等級並不高。

（七）副作用：儘管先有研究報道奧司他韋的副作用並不是太多，且多數可逆。但奧司他韋可導致精神異常的報道一直不絕於耳，甚至有報道服用奧司他韋引起自殺傾向。而只能緩解1天病程的奧司他韋，卻能引起這麼大的副作用，雖然發生率不高，但一旦發生可能造成嚴重後果。況且，目前絕大多數關於奧司他韋副作用的研究都只是局限於短期併發症，而對於遠期併發症研究很少。

筆者認為，應該理性看待奧司他韋在流感的應用，不應全盤否定，也不應過度濫用。奧司他韋沒有我們批評的那麼不堪，可一定程度上緩解癥狀、縮短病程，特別是對於重症高危人群，癥狀持續惡化傾向，免疫功能低下等患者，應積極使用抗病毒藥。

奧司他韋也沒有我們想像的那麼神奇，對於病症輕微，發病超過48小時而無重症傾向等患者，應該權衡效益風險比覺得是否給予抗病毒藥。在評價一個葯的臨床療效，不能只是相信自己所看到的表象，不能只靠感覺，更要相信理性；也不能只信理性推導，要尋找證據；不僅要尋找證據，還要重視證據等級；不僅要重視證據等級，還要注意證據等級背後的推手及身影！

當然，我知道很多讀者可能會說中國的國情不同，是否用藥可能受到患者及家屬甚至組織的干預，而筆者認為不管怎樣，多一個角度看問題，或許你會看到不一樣的世界。而臨床實踐，當然還任重而道遠

【參考文獻】Lancet 2015;385:1729-37

【致謝】：文中3個病例均來自廣州市婦女兒童醫療中心感染科，特此致謝；關於對奧司他韋的理解，部分觀點得到感染科徐翼主任、葉家衛主任及房春曉主治醫師的指導，特此感謝；本文觀點均代表個人觀點，不代表其他人看法。

推薦閱讀：