DNA 端粒在細胞的壽命中是如何起作用的?

07-13

DNA 端粒在細胞的壽命中是如何起作用的?

精華答案

端粒通常是由富含鳥嘌呤核苷酸(G)的短的串聯重複序列組成，伸展到染色體的3，端。一個基因組內的所有端粒，即一個細胞里不同染色體的端粒都由相同的重複序列組成，但不同物種的染色體端粒的重複序列是各異的。哺乳動物和其他脊椎動物染色體端粒的重複序列中有一個TTAGGG保守序列，串聯重複序列的長度在2 kb到20 kb之間。端粒的重複序列不是在染色體DNA複製時連續合成的，而是由端粒酶(telomerase)合成後添加到染色體的末端。端粒酶最早是在四膜蟲(Tetrahymena)中發現的。1985年，Blackbaurn 和Greider發現人工合成四膜蟲端粒的DNA片段(TTGGGG)4，可被四膜蟲細胞抽提物中的一種活性物質加長，這種活性物質對熱、蛋白酶K和RNA酶都敏感。端粒區內的DNA重複序列的結構是很特殊的，是一種單鏈斷開的結構，可以不受DNA連接酶的作用。此外，最末端的一些鹼基可能是「髮夾」結構，這樣就不會被核酸酶識別而免遭降解。端粒酶將自身RNA模板合成的DNA重複序列加在後隨鏈親鏈的3』端，然後再以延長了的親鏈為模板，由DNA聚合酶合成子鏈。即使如此，結果其末端同樣也是不完整的。換句話說，染色體每複製一次，也就是細胞每分裂一次，染色體的端粒重複序列就要丟失一些，長度也就要縮短一些。端粒重複序列的長度可能起著一種分子鐘(molecularclock)的作用。不同年齡的人的體細胞的壽命明顯不同，其端粒的長度也不相同。是隨著年齡的增長而縮短。來自新生兒的體細胞可在體外傳代培養80—90代，來自70歲老人的體細胞在體外只能傳代培養20～30代，而且端粒的重複序列長度也縮短很多。實驗證明，體細胞里沒有端粒酶的活性，所以體細胞每分裂一次，端粒也就縮短一些。隨著細胞不斷地進行分裂，端粒的長度將越來越短，當達到一個臨界長度時，細胞染色體會失去穩定性，使細胞不能再進行分裂而進入凋亡(apoptosis)。端粒的長度決定了細胞的壽命，因此可用丟失的端粒重複序列的長度來推測細胞有絲分裂的次數，所以端粒被稱為分子鐘或有絲分裂鍾(mitotic clock)。端粒除了與染色體的個體性和穩定性密切相關外，還涉及到細胞的壽限、衰老和死亡，以及對腫瘤的發病和治療都有重大作用。生殖細胞不同於體細胞，人生殖細胞染色體的末端比體細胞染色體的末端長出幾千個鹼基對，這是因為在生殖細胞里有端粒酶的活性，但包括幹細胞(stemcell)在內的所有體細胞里都未測得端粒酶的活性。惟一的例外是來源於體細胞的惡性腫瘤細胞卻又重新出現了端粒酶活性，發揮其合成端粒重複序列的功能，以補償正常的端粒序列丟失，使端粒的重複序列不會達到導致細胞死亡的臨界長度，從而獲得細胞的「永生性」(immortality)。這樣，惡性腫瘤細胞在體內或體外都能無限制地分裂增殖。