竇卵泡數與多囊卵巢綜合征相關因素的研究進展

作者：羅棹文，王藹明，劉玲玲，李儀

單位：中國人民解放軍海軍總醫院；安徽醫科大學海軍臨床學院

選自：生殖醫學雜誌，第25卷，第7期（2016年7月刊）

多囊卵巢綜合征(polycysticovarysyndrome，PCOS)是育齡期女性最常見的一種內分泌疾病，也是導致女性不孕的常見疾病，約影響6%～8%的女性。

根據2003年Rotterdam標準，PCOS只需滿足月經稀發或閉經、高雄激素臨床表現或生化表現和卵巢多囊樣改變（polycysticovarymorphology，PCOM）三條中的兩條，並排除其它內分泌疾病後即可對其診斷。PCOS還可有胰島素抵抗（insulinresistance，IR）等代謝紊亂表現及高血促黃體生成素（luteinizinghormone，LH）或FSH/LH倒置等實驗室指標異常。

目前關於PCOS女性的基礎竇卵泡數（antralfolliclecount，AFC）指標主要在PCOM診斷標準和評估PCOS疾病的嚴重程度進行研究，但在正常人群中關於基礎AFC的研究主要在卵巢儲備功能評估方面進行。

基礎AFC是目前能反映正常人群卵巢儲備功能的常用評估指標之一。AFC是指超聲檢查中所見雙側卵巢2～10mm竇卵泡的總數，其隨年齡增長而減少，可反映卵巢中剩餘原始卵泡數。為避免檢查時間不同帶來的誤差，建議AFC的標準檢查時間為月經第2～4天。

在正常人群中AFC在一定程度上反映卵巢儲備與一定時間內自然妊娠的可能性，及其對不孕症治療的反應與預後，並能預測絕經時間。隨著超聲檢查的普遍應用，檢測AFC成為不孕症診治過程中不可或缺的部分，AFC檢測能協助臨床醫生給患者制定適當、有效的治療方案。本文將總結近年來關於AFC與PCOS相關因素研究。

2003年Rottedam標準定義了卵巢多囊樣改變（PCOM），即：單側或雙側卵巢內2～9mm的卵泡數≥12個，和/或卵巢體積（ovarianvolume，OV）＞10ml，並將PCOM列為PCOS診斷標準之一。每個卵巢中2～9mm的卵泡數為每個卵巢卵泡數量（folliclenumber perovary，FNPO），與AFC的定義稍有不同，AFC較FNPO範圍更廣。

2003年，Jonard等開始對超聲診斷PCOM標準進行研究，結果發現FNPO為12個時對診斷PCOS有75%敏感性和99%特異性。2011年Dewailly等提出PCOM的新認識，即：在二維超聲檢查中＜10mm卵泡數≥19個（其特異性為92%，敏感性為81%），和/或OV＞7ml（其特異性為89%，敏感性為87%）。Lujan等在2013年建議PCOM的診斷標準應為：FNPO≥26個（特異性94%，敏感性為85%），和/或每個截面卵泡數（folliclenumber persection,FNPS）≥9個（特異性84%，敏感性為81%），和/或OV＞10ml（特異性84%，敏感性為81%）。

同年，雄激素過多和多囊卵巢綜合症協會(TheAndrogen Excess and PCOS Society,AE-PCOS)闡述了PCOM診斷中OV的最好截斷值為10ml，而卵泡數的截斷值目前在爭論中，提出PCOM的診斷標準若在應用先進的超聲儀（如超聲探頭頻率≥8MHz）時FNPO≥25個，而超聲儀未達上述條件時，推薦採納OV≥10ml而不應用FNPO標準。

如果將PCOM診斷中FNPO的截斷值提升至25個，會有一半的無排卵性不孕女性不再符合PCOM診斷，但符合下丘腦閉經診斷，而且這兩種疾病的治療方案並不一樣，需要更好的區分PCOS和下丘腦閉經來治療這些無排卵性不孕症。雖然，國際上對PCOM的診斷標準質疑聲不斷，但全球仍普遍使用2003年Rotterdam標準。

二、PCOS女性AFC增多的原因

2003年在柳葉刀發表的一篇文獻，對PCOS患者和正常人群卵巢皮質組織活檢檢查，發現PCOS患者的竇前卵泡和小的竇卵泡總數是正常女性的6倍。

目前，該形成機制仍未明了，可能由以下原因所導致：第一，在正常卵巢中卵泡從始基卵泡、竇前卵泡、竇卵泡、排卵前卵泡至排卵呈連續性動態發展。在體外實驗中發現，PCOS的雄激素增高可能是導致卵泡發育過程加速的原因。

第二，多囊卵巢中小卵泡不能發育成排卵前卵泡，而且卵泡閉鎖的速率也較慢，使得卵巢呈PCOM。第三，PCOS患者血抗苗勒管激素(antimüllerianhormone，AMH)較高，降低卵泡對FSH的敏感性，阻礙卵泡募集，使得卵泡在早卵泡期閉鎖，並無優勢卵泡形成。

再者，PCOS患者促性腺激素釋放激素（GnRH）脈衝呈高頻率分泌，可增加卵泡抑素表達，降低激活素作用，進而減少FSH分泌。但PCOS發生機制目前仍未清楚。

PCOS患者中AFC增多可能與很多因素相關，包括上述的AMH、雄激素等。近年來，專家們開始關注PCOS患者的臨床表現、實驗室檢查、儀器檢查結果之間的相互關係。

目前，研究發現卵巢超聲指標與PCOS的體質指標和實驗室檢查指標存在一定的相關性，但亦有研究否決了這些相關性。PCOS患者的AFC與月經周期長短存在正相關性，發現月經周期規律的PCOS患者AFC最少，而閉經者AFC最多，月經稀發者AFC則處於這兩者之間。Dewailly等也證實了上述的觀點，更精確地指出直徑為2～5mm的卵泡數與月經周期長短最為相關。

有研究將卵泡更精確地分組，結果發現AFC和3～4mm的小卵泡數與雄激素、LH/FSH值呈正相關，雄激素、月經周期與5～6mm的卵泡數呈正相關，而與≥11mm的大卵泡數呈負相關；≤4mm卵泡數、AFC與代謝、感染指標呈負相關性；5～8mm卵泡數與代謝指標的相關性最為緊密。不僅僅是卵泡數與PCOS的特徵表現存在相關性，OV也與PCOS患者的血LH水平和LH/FSH存在正相關。但是這些相關性，孰先孰後目前仍未明確，其發生機理也需要進一步研究。

正常人群AFC隨年齡的增長而減少，為探討在PCOS患者的AFC是否會隨年齡增長而減少以及是否能降至正常範圍，Tehrani等發現在PCOS患者中AMH隨年齡增長而減少的速度較正常人群慢，但未闡明PCOS中AFC變化情況。

然而，PCOS患者中AMH比正常人高不僅僅因為AFC多，而且每個卵泡分泌的AMH較正常人群多。但這些研究並不能反映PCOS患者中AFC隨年齡增長而變化的情況。2013年，研究者發現PCOS患者AFC隨年齡增長呈線性減少（0.8個/年），而在正常人群30歲之前AFC呈對數性減少（1.7個/年），30歲以後則和PCOS患者的減少速度相似，並提出了兩組人群在18～30歲之間AFC減少速度最快。

五、PCOS患者AFC在輔助生育治療中的指導作用

在正常人群中AFC是評估卵巢儲備功能的指標之一，常常在不孕症門診中檢測，反映始基卵泡數量。IVF-ET患者中AFC的評估能協助制定控制性超排卵(controlledovarianhyperstimulation，COH）治療方案。

理論上，AFC越多的IVF-ET患者經過COH後，其獲卵數越多，形成的胚胎數越多，妊娠率越高，但其卵巢過度刺激綜合征（ovarianheperstimulationsyndrome，OHSS）發生率越高。

所以在AFC較多的PCOS患者需謹慎選擇COH方案和用藥劑量，避免出現嚴重OHSS並危及生命。近年來，El-Mazny等提出新概念——排卵指數（ovulationindex，OI）=血AMH（ng/ml）×雙側卵巢AFC，預測PCOS患者卵巢刺激反應情況，在OI＜85時排卵發生率高。

2010年Qiao等回顧既往的文獻及其研究結果，發現PCOS患者在IVF-ET治療中雖然其獲卵數增加，但其卵母細胞質量及妊娠結局較差，並發現這些結局可能受卵巢內因素[表皮生長因子（EGF）、成纖維生長因子（FGFs）、胰島素樣生長因子（IGF）家族、神經生長因子（NGF）家族、轉化生長因子（TGF）-β家族、血管內皮生長因子（VEGF）家族、細胞因子家族及其所處的外環境情況]和卵巢外因素（FSH缺乏、高LH、高雄激素、高胰島素）的影響。但Sahu等發現PCOM人群和正常人群卵母細胞形態無差異。在未除外PCOM的大樣本前瞻性研究中發現妊娠率及活產率與AFC呈線性正相關，但在AFC＞30後妊娠率及活產率持平。

Sigala等對其所在的生殖中心2008年1月至2011年12月的首次行卵胞漿內單精子注射（Intracytoplasmicsperminjection，ICSI）治療的194名患者（97名為PCOM，97名為對照組）進行前瞻性對照觀察研究，結果發現PCOM組的Gn總用量較低，獲卵數和MII期卵母細胞數、優質胚胎數及其種植率、妊娠率和活產率較高，但兩組中MII期卵母細胞率及優質胚胎率的差異無統計學意義。

Kalra等進行了一項關於生育時間在PCOS患者中能否延長的大樣本回顧性研究，提出PCOS患者在IVF治療中的種植率、臨床妊娠率、活產率均較對照組高，但這些指標在40歲以後與對照組無差異，這可能由於卵母細胞質量下降導致。

綜上所述，PCOS患者中關於AFC研究主要在PCOM定義中卵泡數的截斷值方面進行，但目前國際上對PCOM定義仍採納2003年Rotterdam標準，或許在不久將來將會有一個全新的PCOM定義。PCOM形成機制仍未明確，可能與高雄激素及AMH影響相關。

PCOS患者的AFC與月經周期長短、雄激素、LH/FSH值、代謝感染指標存在相關性。PCOS患者30歲前AFC減少速度較正常者慢，但在30歲以後與正常者減少速度一樣。在IVF-ET治療中AFC能協助制定合適的COH治療方案，尤其在PCOS患者中減少OHSS發生，獲得更好的預後。

目前，PCOS的發病機制及病因仍未明確，其在IVF-ET助孕治療中方案及用藥選擇目前無統一的指南，PCOS中仍有很多疑惑仍需我們深思，並需要大量大樣本前瞻對照性實驗協助解開這些疑團。

參考文獻 略