危重症患者抗生素治療的專家共識

07-13

上期回顧：腎上腺素：心臟驟停後的「神芝草」？

火鳳凰翻譯組出品

翻譯：張斌，劉麗麗，陳夢飛，江利冰，姜生茂，劉孜卓，洪作佩，李瑞傑，陳新蓮，王慧潔

審校：蔣守銀

Published online 30 January 2017

來自歐洲重症屆同道的聲音

概述

抗生素是抗感染治療的基石。在危重症病人中，選擇合適的抗生素治療非常具有挑戰性。在2016年歐洲麻醉會議上，歐洲麻醉-重症監護科學委員會召開了一次抗生素治療專家小組會議，本文總結了該小組的主要討論結果，即抗生素治療的原則，而這些對於所有急危重症醫生來說必須知曉。

權衡風險與獲益

危重症病人進行常規的感染篩查是不合理的，因為陽性培養的可能性高度依賴於臨床環境，這在ICU內卻非常微妙。經驗性抗生素的給葯時間及其與更好的生存率之間的相關性是臨床實踐中確認感染的最好方法之一。一旦決定使用抗生素治療，應基於個體患者的臨床特徵，確定需要針對哪種或哪幾種病原體，明確抗生素劑量和抗菌譜。然而，作這一決定的風險非常高，因為一旦啟用不合適的抗生素治療，患者的死亡風險就會增加。

臨床過程中，經驗性或預防性抗生素治療，甚至即使選擇了恰當的抗生素治療，抗菌藥物的給葯時間與途徑同樣會影響患者的整體結局。儘管如此，這一話題在創傷、急診結直腸手術及多器官衰竭等危重症病人中明顯還缺乏文獻依據。

儘管大部分病人都是給予標準的抗生素劑量，個體化治療卻可能更加有效。危重症病人的微生物組學、宿主遺傳易感性、感染後的不同基因表達、感染性微生物的特徵及其脆弱點等等都可導致患者對治療效果的高度不可預測性。

膿毒症本身也伴隨著藥物的葯代學和藥效學的變化。血清蛋白濃度降低和液體在人體不同腔隙的重新分布可能會增加抗生素的分布容積和清除，導致血藥水平不足（尤其是時間依賴性抗生素）。此外，腎功能受損者可出現抗生素過量，除非正在接受腎臟替代治療。殘餘尿和膜的類型則是調整藥物劑量的重要因素，在使用β-內醯胺藥物時尤其相關。

太多是件好事？

為了確保ICU內確診有感染的病人能夠接受及時和適當的抗菌藥物治療，通常情況下在最初的治療階段會超劑量使用抗生素。現實情況是，ICU內，即便是已經明確了特定的病原體，幾乎半數的經驗性開立的抗生素仍然繼續至少使用72h，這應該引起臨床醫生的重視。

應基於對病人的反覆臨床評估以及培養結果，指導能否降級為更窄譜的抗生素或停用抗生素。然而，培養並不總是能提供所想要的結果，臨床表現也往往容易誤導。值得注意的是，基於指南的抗生素治療（包括抗生素的降級使用及避免抗生素過度治療）與改善患者預後有關。這就表明，在ICU中，應將當前指南與日常臨床病情評估結合起來，形成一道多學科的處理方法。

縮短抗生素治療的持續時間是減少抗生素耐葯的有力措施。多數指南對抗生素治療的持續時間有明確的建議，這為醫師個人用藥判斷和藥物選擇喜好提供了富足的機會。與此同時，臨床醫生常不願縮短抗生素的治療，特別是對於有生命危險的感染患者。因此，通常醫師會以患者病情需要為託詞而延長抗生素治療時間。而且很多臨床醫生通常選擇使用連續的血液檢驗去監測各種炎症指標來作為抗生素治療依據的工具（如降鈣素原）。

嚴重感染的經驗性抗生素治療

入住ICU的病人越來越脆弱——他們比十年前ICU收治的患者年紀更大，而且合併症更多。同時，多重耐葯菌日益增多，對一線抗生素治療不再敏感（例如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA），耐萬古黴素腸球菌屬和超廣譜β-內醯胺酶細菌）。而前文所提到的方面組合起來，不斷造成抗菌藥物治療的惡性循環。必須永遠記住，今天使用抗生素的各種做法將在未來影響我們的患者。

膿毒性休克患者接受不當的抗生素治療後，增加的死亡率可超出30-40%。觀察研究表明，嚴重膿毒症和膿毒性休克發現的第1h內使用抗生素時患者死亡率更低。相反，有研究發現，延緩抗感染治療（直到明確病原體）時死亡率並不增加，而且與減少抗生素使用有關。這些矛盾的結果可能與疾病嚴重程度及病種有關。就此來說，針對每一種治療方案選擇合適的患者才是決定治療成功的關鍵。

抗生素聯合使用和誤用

聯合使用抗生素是指是同時使用兩種或兩種以上的抗生素。這個定義既不考慮抗菌譜，也不考慮兩種藥物分子可能有一種包含在另一種中。臨床醫生選擇聯合治療主要基於：擴大抗菌譜（最常見），實現協同效應，減少耐葯菌株的產生。經驗性與目標性抗生素聯合在治療目標上存在差異（圖1）。

經驗性聯合使用抗生素治療

在經驗性治療中，聯合使用抗生素主要目的是擴大抗菌譜。例如，在治療膿毒症以及膿毒性休克時，可以根據本地區流行病學特點，選擇針對銅綠假單胞菌具有β內醯胺活性的抗生素（如哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他啶、頭孢吡肟或碳青黴烯類（不包括厄他培南））與具有抗MRSA活性的抗生素（萬古黴素、利奈唑胺以及達托黴素）進行聯合。在多數情況下，氨基糖苷類抗生素（如慶大黴素、丁胺卡那黴素）或氟喹諾酮類（環丙沙星、左氧氟沙星）往往會聯合一種β內醯胺類抗生素使用。需要注意的是，儘管目前抗生素聯合使用比較普遍，尤其是當菌血症發生時，但是尚無隨機化的臨床研究證據支持任何一種抗生素聯合使用方案。

在不同的臨床情況下，抗生素聯合使用的方案是不同的。例如，社區獲得性肺炎，在使用β內醯胺類的同時，往往提倡聯合使用一種大環內酯類（例如紅霉素或者克拉黴素，因其具有抗炎作用）。Martin-Loeches等在一項多中心前瞻性研究中發現，對於嚴重社區獲得性肺炎，使用大環內酯類的患者，ICU死亡率要低於使用氟喹諾酮類的患者。Restrepo等也發現使用大環內酯類與社區獲得性肺炎誘發的膿毒症患者低死亡率有關，即使分離出了大環內酯類耐葯的病原菌。但是，最近的一項隨機對照研究顯示，治療收住病房的社區獲得性肺炎患者，單用一種抗生素與聯合使用抗生素的效果是一樣的。一項meta分析顯示，對於膿毒症患者，相比聯合使用抗生素，單用一種抗生素與低感染再發率有關。針對中性粒細胞減少性發熱的患者，也有類似的meta分析報道，建議即使在一些免疫抑制的患者中，抗生素聯合使用可能也是不需要的。相反，Kumar等的一項meta分析顯示，在嚴重膿毒症與膿毒性休克患者中，聯合使用抗生素可以獲得生存率受益，但是這一結果只在高風險患者中觀察到。目前存在的研究中，結果還存在不一致性，包括納入標準以及結果的不一致，這些均會干擾真實結論。

因此，RCT研究結果還遠遠不能支持目前的普遍做法，在經驗性治療中，聯合使用抗生素的患者，發生無法覆蓋病原菌的風險可能性比較低（這在多重耐葯菌時代比較重要）。但是，選擇性納入標準與不一致的結局指標可能掩蓋了其真實效應。目前，還沒有足夠的證據支持哪一種抗生素使用方式優於另一種抗生素使用方式。但是，當存在複雜性多重耐葯菌感染風險時，必須考慮經驗性聯合使用抗生素治療。

目標性聯合使用抗生素治療

在特定感染的存在下，聯合抗生素治療通常起著協同作用。協同作用的定義是，在體外試驗中，相比於單一藥物的殺菌活性而言，兩種藥物聯合使用時增加2-log的殺菌活性。體外感染模型研究表明，β-內醯胺類加入氨基糖苷類後抗菌活性具有協同作用。然而，很少有證據表明實驗室結果的協同作用可以轉化為臨床效益。例如，ICU內對銅綠假單胞菌或鮑氏不動桿菌感染者，通常希望採用聯合治療的方式達到協同作用。然而，研究表明，氟喹諾酮類與β-內醯胺類聯合使用所起到的協同作用很小，而氟喹諾酮類與氨基糖苷類聯合根本沒有協同作用。Meta分析也沒有發現聯合抗生素治療對銅綠假單胞菌或鮑氏不動桿菌感染病人的臨床優勢。這些數據表明，針對以上病原體進行聯合抗生素治療似乎並不樂觀。那麼問題來了：什麼情況下聯合抗生素治療還有其一席之地？答案是，當用於治療泛耐葯不動桿菌屬或非本地病原體感染時。儘管兩項Meta分析未能證明聯合抗生素治療的益處，指南仍推薦其用於確診的MRSA感染的心內膜炎（人工瓣膜）患者。

關於聯合抗生素用藥以達到協同效應的目的中，需要注意：一些抗生素聯合實際上可能起對抗作用。典型的例子是β-內醯胺類聯合氯黴素，或利福平聯合萬古黴素。此外，聯合使用抗生素治療比一種抗生素治療可能會產生更多的不良反應，如氨基糖苷類及多粘菌素類相關的腎毒性，艱難梭狀芽胞桿菌感染等。

總之，經驗性聯合使用抗生素治療並非基於強有力的證據。然而，如果多重耐葯菌感染風險較為顯著，那可以合理聯合使用抗生素以實現更廣的抗菌譜。在這種情況下，必須早期且重複評估抗生素降級的可能性。而對於目標性聯合使用抗生素治療，聯合抗生素只能適用於明確存在泛耐葯病原體感染，或在特定部位存在涉及非本地病原體感染的依據。

抗生素管理

相比於抗生素耐葯所導致的遠期併發症，ICU內的一線臨床醫師更加關心是患者病情惡化可能是因為抗生素使用不足或不當造成的。即便是今天，並非所有的ICU都遵循抗生素用藥指南，即便如此，對指南的遵循程度最多也不過40-60%。然而，僅靠指南並不能改變目前抗生素的消費現狀。採取多層面的抗生素管理策略有助於減少ICU內不必要的抗生素治療；同時，教育干預也能起到一定的作用。

抗生素管理在提示臨床醫生決策時具有重要的作用：例如白細胞增多或發熱並不就意味著感染或治療失敗。有時候，更簡單的做法是讓那些沒有直接參与病人管理的醫師對直接參与病人管理的醫師進行提醒，即根據臨床判斷並將患者作為一個整體進行指導治療，而不是依據實驗室培養結果。

抗生素管理的另一個重要作用是促進抗生素降級。在有足夠的培養結果依據下，ICU患者抗生素降階梯治療是可行的。ICU治療團隊及院內微生物學諮詢團隊之間的交流和討論是確保抗生素治療優化的關鍵。雖然微生物實驗結果應該結合患者的臨床治療（如疾病嚴重程度和危險因素），但當地的流行病學和微生物學的檢測[包括靈敏度和最小抑菌濃度（MIC）]兩者在選擇最佳的藥物和劑量上都是必要參考。MIC被定義為抑制微生物可見生長的最低抗生素濃度。低MIC菌株比高MIC的更容易清除，但這種信息通常只有微生物專家知曉，而在決定藥物種類和劑量選擇方面，MIC至關重要。因此，對於危重症患者的抗菌用藥治療進行多學科討論是必要的。未來，快速診斷試驗有望改變臨床感染管理的形勢，使早期抗生素治療更有針對性。感染源的控制與所有抗生素藥物監測目前正被評估作為臨床實踐充分性的質量評估措施。如果最終都採取了這些措施，所有參與ICU患者管理的臨床醫生的決策過程都將受到監督。因此，所有參與患者管理的ICU醫師都必須知道抗生素管理方案（圖2）。

抗生素用什麼，何時停？

在發病或入ICU時，應當基於本地流行病學特點和（或）可疑的感染源，實施儘可能覆蓋所有可能病原體的經驗性抗生素治療。在膿毒症患者中，對於假單胞菌屬的治療，常需要使用廣譜β-內醯胺類（例如亞胺培南，美羅培南，哌拉西林 - 他唑巴坦，頭孢他啶和頭孢吡肟）和氨基糖苷類（例如慶大黴素，阿米卡星和妥布黴素）進行聯合治療。由於目前患者具有很高的耐藥性，如果可能，碳青黴烯類和氟喹諾酮類應避免作為一線藥物，僅在特殊的風險因素（例如已知的耐藥性或既往使用抗生素）下使用。對於MRSA感染的覆蓋取決於當地的流行病學，如懷疑肺部感染時，使用萬古黴素或利奈唑胺；懷疑其他部位感染時使用萬古黴素或達托黴素。這種治療適用於MRSA高發病率的地區。每個ICU應根據當地流行病學特點制定經驗性抗生素治療方案。對於多重耐葯發生率較低或無此類危險因素、無休克表現的入ICU後發生早期院內感染的患者，可以單獨使用第三代頭孢菌素（頭孢噻肟或頭孢曲松）。對於遲發的院內感染和具有多重耐葯微生物感染風險的患者，或患者在多重耐葯微生物的高流行臨床環境中，合理的選擇是採用更廣譜的β-內醯胺類（對非發酵性革蘭氏陰性桿菌具有活性）與氨基糖苷類藥物/氟喹諾酮類藥物進行聯合，至於是否使用覆蓋MRSA的抗生素則取決於當地流行病學。

為了防止耐葯菌的產生，應該避免長期和濫用廣譜抗生素。在抗生素治療第3-5天或只要微生物學檢查結果一出，都應考慮降階梯治療。具有相應治療效果的更窄譜的抗生素（通常為β-內醯胺類）應取代最初的廣譜抗生素組合。如果懷疑產廣譜β-內醯胺酶微生物感染，初始經驗性抗生素治療應首先考慮使用碳青黴烯類。然而，具有低MIC的哌拉西林/他唑巴坦也可以用於明確為非嚴重的、產廣譜β-內醯胺酶微生物感染（尤其是大腸桿菌）。限定抗生素治療的持續時間可限制耐葯的發生，同時不加劇患者病情。大多數嚴重感染在抗生素治療7-10天內能得到根除。對於嚴重感染程度低、非嚴重的腹腔感染患者，在結合積極感染源控制的情況下，抗生素治療的時間可推薦為更短的時間（如5-7天）。此外，結合生物標誌物動力學決定抗生素的治療持續時間更是一個新興的選擇。

結論: 借鑒過去，不辱使命

目前，在積極控制感染源的基礎上，抗生素治療仍然是ICU醫生對抗感染而最強大的武器。然而，抗菌藥物耐葯病原體快速出現成為當前的全球危機與現實威脅。耐葯菌株已經威脅到我們提供足夠覆蓋危重症感染患者病原體的能力，而未來耐葯菌株將變得越來越普遍。維持病人的有效治療與保持現有生態平衡之間看似危險的平衡本身就不簡單。所有醫師應該意識到在治療危重症患者時自己所扮演的雙重角色：在致力於挽救當前生命的同時，也要為了未來患者的利益，即不破壞當地的細菌生態。全球ICU醫生應肩負起重大責任，以減少多重耐病原體的出現。只有這樣，我們才能為未來一代的ICU醫生及其病人留下最後一線抗生素治療（一個迅速減少的資源！）。除了集體觀念外，應該永遠記住，不必要的抗生素過度使用對於個體患者來說是有危害性的（如出現多重耐葯菌，艱難梭菌感染），這只是時間問題。因此，抗菌素耐葯對無論是個人還是集體都是挑戰（完）。