非布索坦(優絡瑞克,ULORIC,febuxostat)使用說明書

ULORIC(非布索坦febuxostat)為口服用片使用說明書2009年版譯自：http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/021856lbl.pdf處方資料的重點。這些重點不包括安全和有效使用ULORIC所有資料。見對ULORIC完整的處方資料.ULORIC(非布索坦)口服用片2009年美國初次批准：----------------------------適應證和用途---------------------------ULORIC是一種黃嘌呤氧化酶(XO)抑製劑適用於高尿酸血症痛風患者的慢性處理。(1)不推薦ULORIC對無癥狀高尿酸血症的治療。(1)------------------------劑量和給藥方法----------------------1）ULORIC被推薦40 mg或80 mg每天1次。推薦的ULORIC起始劑量是40 mg每天1次。對用40mg後2周未達到血清尿酸(sUA)低於6 mg/dL患者，建議用ULORIC 80 mg。(2.1)2）ULORIC可以不管食物或使用抗酸葯給葯。(2.1)3）當給予ULORIC至有輕至中度腎或肝損傷患者無需調整劑量。(2.2)--------------------劑量和規格----------------------片：40 mg，80 mg。(3)------------------------------禁忌證-------------------------------正在用硫唑嘌呤，巰基嘌呤，或茶鹼治療的患者禁忌ULORIC。(4)-------------------------警告和注意事項----------------------1）爆發痛風：開始用抗尿酸血症藥物，包括ULORIC期間經常觀察到爆發痛風增加。如治療期間發生爆發痛風，不需要停止ULORIC。預防性治療(即，開始治療用非甾體抗炎藥物(NSAID)或秋水仙鹼)可能有益直至6個月.(2.4,5.1)2）心血管事件：在臨床試驗中，用ULORIC治療患者中比別嘌呤醇觀察到更高發生率的心血管栓塞事件。監查MI和中風的徵象和癥狀。(5.2)3）肝酶升高：在ULORIC-治療患者中曾觀察到轉氨酶升高。定期監查肝功能試驗。(5.3)------------------------------不良反應-------------------------------ULORIC-治療患者發生率至少1%和大於安慰劑至少0.5%的不良反應是肝功能異常，噁心，關節痛，和皮疹。(6.1)為報告懷疑的不良反應，聯繫TakedaPharmaceuticals在1.877.825.3327或FDA在1.800.FDA.1088或www.fda.gov/medwatch.-------------------------------藥物相互作用------------------------------同時給予ULORIC與XO底物藥物，硫唑嘌呤，巰基嘌呤，或茶鹼 可能增加這些藥物的血漿濃度導致嚴重毒性。(7)-----------------------特殊人群中使用-----------------------1）有嚴重腎損傷患者資料不夠充分。.尚未在嚴重肝損傷患者中進行研究。應謹慎對待這些患者。(8.6,8.7)2）未曾在繼發性高尿酸血症(包括患者正在治療的Lesch-Nyhan綜合征或惡性病，或器官移植接受者)進行研究；所以，建議這些患者不使用ULORIC。(8.8)完整的處方資料1 適應證和用途ULORIC?是一種黃嘌呤氧化酶(XO)抑製劑適用於高尿酸血症痛風患者的慢性處理.不推薦ULORIC對無癥狀高尿酸血症的治療。2 劑量和給藥方法2.1 推薦劑量對高尿酸血症痛風患者的治療，推薦ULORIC是40 mg或80 mg每天1次。推薦的ULORIC起始劑量是40 mg每天1次。對用40 mg後2周未達到血清尿酸(sUA)低於6 mg/dL患者，建議用ULORIC80 mg。可服用ULORIC不管食物或使用抗酸葯[見臨床藥理學(12.3)]。2.2 特殊人群在有輕至中度腎損傷患者中當給予ULORIC無需調整劑量[見特殊人群中使用(8.6)和臨床藥理學(12.3)]。推薦的ULORIC起始劑量是40mg每天1次。對用40 mg後2周未達到sUA低於6 mg/dL的患者，建議用ULORIC 80 mg。有輕至中度肝損傷患者無需調整劑量[見特殊人群中使用(8.7)和臨床藥理學(12.3)]。2.3 尿酸水平早在開始ULORIC治療後2周，可進行目標血清尿酸水平低於6 mg/dL測試。2.4 爆發痛風開始用ULORIC後由於血清尿酸水平變化導致尿酸鹽從組織沉積轉移可能爆發痛風。開始使用ULORIC時建議用一種非甾體抗炎葯(NSAID)或秋水仙鹼防止爆發。預防治療可能有益達6個月[見臨床研究(14.1)]。如治療期間爆發痛風。不需要停止ULORIC。當對個體患者適當時應同時處理爆發痛風[見警告和注意事項 (5.1)]。3劑量和規格1）40 mg片，淡綠至綠，圓形，凹刻「TAP」和「40」2）80 mg片，淡綠至綠，水滴狀，凹刻「TAP」和「80」4 禁忌證正在用硫唑嘌呤，巰基嘌呤，或茶鹼治療患者禁忌用ULORIC [見藥物相互作用(7)]。5 警告和注意事項5.1 爆發痛風開始用ULORIC後經常觀察到爆發痛風增加。增加是由於血清尿酸水平降低導致尿酸鹽從組織沉積轉移所致。為了防止爆發痛風，建議當開始用ULORIC時同時用一種NSAID或秋水仙鹼[見劑量和給藥方法 (2.4)]。5.2 心血管事件在隨機對照研究中，在用ULORIC治療患者中，心血管栓塞事件率較高(心血管死亡，非致死性心肌梗死，和非致死性中風)[每100患者年0.74(95%CI 0.36-1.37)]比別嘌呤醇[每100患者年0.60(95% CI0.16-1.53)][見不良反應(6.1)]。尚未確定與ULORIC的因果相互關係。監查心肌梗死(MI)和中風的徵象和癥狀。5.3 肝酶升高隨機化對照研究期間，觀察到轉氨酶升高高於正常上限(ULN)3倍(ULORIC和別嘌呤醇-治療患者,分別為AST：2%，2%，和ALT：3%，2%)。未注意到這些轉氨酶升高劑量效應相互關係。建議，例如，ULORIC開始後2和4個月時和其後定期肝功能實驗室評估。6 不良反應6.1 臨床試驗經驗因為臨床試驗是在廣泛不同條件下進行的，某葯臨床試驗中觀察到的不良反應率不能與另一藥物臨床試驗中的發生率直接比較而且可能不反映實踐中觀察到的發生率。在臨床研究中總共2757例有高尿酸血症和痛風受試者被用ULORIC每天40 mg或80 mg治療。對於ULORIC 40mg，559例患者被治療共≥ 6個月。對ULORIC 80 mg，1377例受試者被治療≥ 6個月，674例患者被治療≥1年和515例患者被治療 ≥ 2年。最常見不良反應在三項隨機化，對照臨床研究(研究1，2和3)中，是6至12個月時間，由經治醫生報道為與研究藥物相關的以下不良反應。表1總結報道ULORIC治療組中發生率至少1%和至少高於安慰劑0.5%的不良反應。

最常見不良反應導致停止治療是肝功能異常ULORIC 40 mg為1.8%，ULORIC 80mg為1.2%，和別嘌呤醇-治療受試者為0.9%。此外在表1展示不良反應，眩暈ULORIC-治療受試者報道大於1%雖然不比安慰劑發生率大0.5%。不常見不良反應 在2和3期臨床研究中下列不良反應發生在小於1%受試者和用劑量範圍從40 mg至240 mgULORIC治療多於1例受試者。這個列表還包括不良反應(小於1%受試者)伴有器官系統來自警告和注意事項。血液和淋巴系統疾患：貧血、特發性血小板減少性紫癜、白細胞增多/白細胞減少、中性粒細胞減少、全血細胞減少、脾腫大、血小板減少。心臟病：心絞痛、心房纖顫/撲動、心臟雜音、ECG異常、心悸、竇性心動過緩、心動過速。耳和迷路疾患：聾、耳鳴、眩暈。眼疾患：視力模糊。胃腸道疾患：腹脹、腹痛、便秘、口乾、消化不良、胃腸氣脹、頻繁大便、胃炎、胃食管返流疾病、胃腸不適、齦痛、嘔血、胃酸過多症、便血、口腔潰瘍、胰腺炎、消化性潰瘍、嘔吐。一般疾患和給葯部位情況：虛弱、胸痛/不適、水腫、疲勞、感覺異常、步態障礙、流感樣癥狀、塊、疼痛、 口渴。肝膽疾患：膽石症/膽囊炎、肝脂肪變性。肝炎、肝腫大。免疫系統疾患：超敏性。.感染個蟲染：帶狀皰疹。.程序性併發症：挫傷。代謝和營養疾患：厭食、食慾減低/增加、脫水、糖尿病、高膽固醇血症、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高鉀血症、體重減低/增加。肌肉骨骼和結締組織疾患：關節炎、關節僵硬、關節腫脹、肌肉痙攣/顫搐/緊張/軟弱、肌肉骨骼痛/僵硬、肌肉痛。神經系統疾患：味覺改變、平衡紊亂、腦血管意外、格林巴利綜合征、頭痛、偏癱、感覺遲鈍、嗅覺減退、腔隙性腦梗塞、昏睡、精神創傷、偏頭痛、感覺異常、嗜睡、短暫性腦缺血發作、震顫。精神疾患：激動、焦慮、抑鬱、失眠、易怒、性慾下降、神經緊張、驚恐發作、人格改變。腎和泌尿疾患：血尿、腎結石、尿頻、蛋白尿、腎衰、腎功能不全、尿急、尿失禁。生殖系統和乳腺變化：乳腺痛、勃起功能障礙、男性乳腺發育。呼吸，胸和縱隔疾患：支氣管炎、咳嗽、呼吸困難、鼻衄、鼻發乾、鼻竇分泌過多、咽部水腫、呼吸道阻塞、噴嚏、咽喉刺激、上呼吸道感染。皮膚和皮下組織疾患：脫髮、血管水腫、皮炎、皮膚劃痕現象、瘀斑、濕疹、毛髮顏色變化、毛髮生長異常、多汗、脫皮、瘀點、光敏、瘙癢、紫癜、皮膚脫色/色素改變、皮膚病變、皮膚氣味異常、蕁麻疹。血管疾患：臉紅、潮熱、高血壓、低血壓。實驗室參數：活化部分凝血活酶時間延長、肌酐增高、碳酸氫鈉增加、EEG異常、葡萄糖增加、膽固醇增高、三酸甘油酯增高、澱粉酶增高、鉀增高、TSH增高、血小板計數減低、血細胞比容減低、血紅蛋白減低、MCV增加、RBC減低、肌酐增高、血尿素增高、BUN/肌酐比增加、肌酸磷酸激酶(CPK)增高、鹼性磷酸酶增高、LDH增高、PSA增高、尿輸出量增加/減低、淋巴細胞計數減低、中性粒細胞計數減低、WBC增高/減低、凝血試驗異常、低密度脂蛋白(LDL)增加、凝血酶原時間延長、尿管型、尿白細胞和蛋白陽性。心血管安全性在隨機化對照和長期延伸研究中被判定心血管事件和死亡至來自抗-血小板試驗者的協作(APTC)預先確定終點之一(心血管死亡，非致死心肌梗死，和非致死中風)。在3期隨機化對照研究中，被判定APTC事件每100患者年發生率的暴露是：安慰劑0(95%CI 0.00-6.16)，ULORIC 40 mg 0(95% CI 0.00-1.08)，ULORIC 80 mg1.09(95% CI 0.44-2.24)，和別嘌呤醇0.60(95% CI 0.16-1.53)。在長期延伸研究中，被判決APTC事件的發生率為：ULORIC 80 mg 0.97(95% CI0.57-1.56)和別嘌呤醇0.58 (95% CI 0.02-3.24)。總之，在ULORIC比在別嘌呤醇-治療患者觀察到APTC事件高發生率。未確定用ULORIC的因果相互關係。監查MI和中風的徵象和癥狀。7 藥物相互作用7.1 黃嘌呤氧化酶底物藥物ULORIC是一種XO抑製劑。尚未進行ULORIC與被XO代謝藥物(如，茶鹼[theophylline]，巰基嘌呤[mercaptopurine]，硫唑嘌呤[azathioprine])的藥物相互作用研究。ULORIC對XO的抑制作用可能引起這些藥物的血漿濃度增加導致毒性[見臨床藥理學(12.3)]，正在用硫唑嘌呤，巰基嘌呤，或茶鹼患者中禁忌用ULORIC[見禁忌證(4)]。7.2 細胞毒化療藥物尚未進行ULORIC與細胞毒化療藥物相互作用研究。沒有關於細胞毒化療期間ULORIC的安全性的資料。7.3 體內藥物相互作用研究根據在健康受試者中藥物相互作用研究，ULORIC與秋水仙鹼[colchicines]、萘普生[naproxen]、吲哚美辛[indomethacin]、氫氯噻嗪[hydrochlorothiazide]、華法林[warfarin]或地昔帕明[desipramine]沒有臨床意義的相互作用[見臨床藥理學(12.3)]。所以，ULORIC可與這些藥物同時使用。8 特殊人群中使用8.1 妊娠妊娠類別C：在妊娠婦女中無適當和良好對照研究。在妊娠期間只有潛在獲益勝過對胎兒的潛在風險時才應使用ULORIC。非布索坦在大鼠和兔中，在器官形成期，口服劑量高達48 mg/kg(分別等同體表面積人血漿暴露80mg/day的40和51倍)無致畸胎作用。然而，當在器官形成期和貫穿哺乳期妊娠大鼠用口服量48 mg/kg(人80mg/day血漿暴露的40倍)直至觀察到增加新生畜死亡率和減低幼崽體重增量。8.3 哺乳母親非布索坦在大鼠乳汁中排泄。不知道此葯是否在人乳汁中排泄。因為許多藥物排泄至人乳汁，當ULORIC被給至哺乳婦女應小心對待。8.4 兒童使用尚未確定在18歲以下兒童患者中的安全性和有效性。8.5 老年人使用在老年患者無需調整劑量。在臨床研究中ULORIC受試者總數的16百分率是65和以上，而4%是75和以上。比較不同年齡受試者未觀察到安全性和有效性的臨床意義差別，但不能除外某些老年個體更高靈敏度。在老年受試者中(≥65歲)與較年輕受試者(18-40歲)多次口服給予ULORIC後，非布索坦的Cmax和AUC24相似[見臨床藥理學(12.3)]。8.6 腎損傷有輕度或中度腎損傷(Clcr 30-89 mL/min)患者中無需調整劑量。推薦的ULORIC起始劑量是40 mg每天1次。對用40mg後2周未達到 sUA 低於6 mg/dL患者建議ULORIC 80 mg。嚴重腎損傷(Clcr 小於30 mL/min)患者資料不充分，所以，應小心對待這些患者[見臨床藥理學(12.3)]。8.7 肝損傷有輕度或中度肝損傷(Child-Pugh類別A或B)患者無需調整劑量。嚴重肝損傷(Child-Pugh類別C)患者中未曾進行研究；所以，應小心對待這些患者[見臨床藥理學(12.3)]。8.8 繼發性高尿酸血症繼發性高尿酸血症患者中未曾進行研究(包括器官移植接受者)；尿酸鹽形成率大大增加患者建議不使用ULORIC(如，惡性病及其治療，Lesch-Nyhan綜合征)。罕見病例中黃嘌呤濃度升高足以在泌尿道中沉積。10 藥物過量在健康受試者中ULORIC研究劑量達300mg每天共7天無限制劑量毒性的證據。在臨床研究中無藥物過量的報道。有藥物過量患者應用對症和支持治療。11 描述ULORIC(非布索坦)是一種黃嘌呤氧化酶抑製劑。ULORIC中的活性組分是2-[3-cyano4-(2-methylpropoxy)phenyl]-4-methylthiazole-5-羧酸鹽，分子量316.38。經驗式為C16H16N2O3S。化學結構是：

非布索坦是一種不吸潮，白色結晶粉易溶於二甲基甲醯胺，溶於二甲基亞碸；微溶於乙醇；略微溶於甲醇和乙腈和實際上不溶於水。熔點範圍205°C至208°C。為口服使用ULORIC片劑含活性組分，非布索坦，和可得到兩種劑量規格，40 mg和80 mg。無活性組分包括乳糖一水合物,微晶纖維素, 羥基丙基纖維素, 交聯羧甲基纖維素鈉, 二氧化硅和硬脂酸鎂。 ULORIC片劑用Opadry II,綠包被。12 臨床藥理學12.1 作用機制ULORIC，一種黃嘌呤氧化酶抑製劑，通過降低血清尿酸達到其治療作用。在治療濃度不期望ULORIC抑制涉及嘌呤和嘧啶合成和代謝的其它酶。12.2 藥效學對尿酸和黃嘌呤濃度的影響：在健康受試者中,ULORIC導致24-小時平均血清尿酸濃度依賴劑量下降，和24小時平均血清黃嘌呤濃度增加。此外，每天尿內總尿酸排泄減低。還有，每天尿總黃嘌呤排泄增加。每天給予40mg和80 mg劑量暴露水平時24-小時平均血清尿酸濃度減低的百分率是40%至55%間。對心臟復極化的影響：ULORIC對心臟復極化的影響，當用QTc間隔評估在正常健康受試者和痛風患者中被評價。ULORIC劑量直至每天300mg，在穩態時，未顯示對QTc間隔的影響。12.3 葯代動力學在健康受試者中，10 mg至120mg單次和多次給葯後非布索坦的最高血漿濃度(Cmax)和AUC以劑量正比例方式增加。每24小時給予治療劑量時無積蓄。非布索坦有表觀末端消除半衰期(t1/2)接近5至8小時。用群體葯代動力學分析高尿酸血症和痛風患者與在健康受試者中估算非布索坦的葯代動力學參數是相似。吸收：口服給予放射性標記非布索坦後的吸收估算至少49%(根據尿中總放射性回收)。非布索坦的最高血漿濃度發生在給葯後1至1.5小時。每天1次多次口服40mg和80 mg給葯，Cmax分別是接近1.6 ± 0.6 μg/ mL(N=30)，和2.6 ± 1.7 μg/mL(N=227)。尚未研究非布索坦片的絕對生物利用度。與高脂肪餐，每天1次80 mg多次給葯後，分別減低Cmax 49%和減低AUC18%。但是，未觀察到臨床意義變化的血清尿酸濃度減低百分率(進食58%相比空腹51%)。因此，ULORIC可不考慮食物服用。同時服用含氫氧化鎂和氫氧化鋁抗酸葯與80mg單劑量ULORIC曾顯示延緩非布索坦的吸收(接近1小時)和引起Cmax減低31%和AUC∞減低15%。因為AUC比Cmax與藥效更相關，觀察到的AUC不認為有臨床意義。所以，ULORIC可不考慮抗酸葯的使用。分布：非布索坦的平均表觀穩態分布容積(Vss/F)是約50 L(CV~40%)，非布索坦的血漿蛋白結合約為99.2%，(主要與白蛋白)，和與40 mg和80 mg劑量達到濃度範圍恆定。代謝：非布索坦被廣泛代謝通過尿苷二磷酸葡萄糖苷酸(基)轉移酶(UGT)酶包括UGT1A1、UGT1A3、UGT1A9、和UGT2B7結合和通過細胞色素P450(CYP)酶包括CYP1A2、2C8和2C9和非-P450酶氧化二方面。非布索坦的代謝中各種酶的相對貢獻不清楚。Theoxidation of the異丁基側鏈的氧化導致形成四個藥理學有活性的羥基代謝物，它們所有存在於人血漿比非布索坦低得多。在尿和糞中，非布索坦的乙醯葡糖糖醛酸代謝物(劑量的~35%)，和氧化代謝物，67M-1(劑量的~10%)，67M-2(劑量的~11%)，和67M-4，一種來自67M-1的二級代謝物(劑量的~14%)表現為非布索坦體內的主要代謝物。消除：非布索坦是通過肝和腎兼有通路消除。口服劑量80mg的14C-標記非布索坦後，約49%劑量在尿中以未變化非布索坦(3%)，藥物的乙醯葡糖糖醛酸(30%)，其已知氧化代謝物和其結合物(13%)，和其它未知代謝物(3%)等方式被回收。此外至尿排泄，約45%劑量在糞中以未變化非布索坦(12%)，藥物的乙醯葡糖糖醛酸(1%)，其已知氧化代謝物和其結合物(25%)，和其它未知代謝物(7%)等方式被回收。非布索坦的表觀平均末端消除半衰期(t1/2)約為5至8小時。特殊人群兒童使用：尚未在18歲以下患者中研究ULORIC的葯代動力學。老年人使用：在老年受試者中(≥65歲)多次口服給予ULORIC後非布索坦及其代謝物的Cmax和AUC與較年輕受試者(18-40歲)相似。此外，老年人和較年輕受試者間血清尿酸濃度減低百分率相似。在老年患者中無需調整劑量[見特殊人群中使用(8.5)]。腎損傷：在有輕度(Clcr 50-80 mL/min)，中度Clcr 30-49 mL/min)或嚴重腎損傷(Clcr 10-29mL/min)健康受試者中多次給予80 mg ULORIC後，相對於有正常腎功能受試者(Clcr大於80mL/min)非布索坦的Cmax沒有變化。腎損傷受試者與正常腎功能受試者比較非布索坦的AUC和半衰期增加，但三種腎損傷組中數值相似。腎損傷受試者與正常腎功能比較平均非布索坦AUC值較高1.8倍。對3中活性代謝物平均Cmax和AUC值分別增至2-和4-倍。然而，對腎損傷受試者與正常腎功能血清尿酸濃度減低的百分率(正常腎功能組58%和嚴重腎功能組55%)有可比性。有輕至中度腎損傷患者中無需調整劑量[見劑量和給藥方法(2)和特殊人群中使用(8.6)]。推薦的ULORIC起始劑量是40mg每天1次，對用40 mg後2周未達到sUA低於6 mg/dL患者，建議用ULORIC 80mg。嚴重腎損傷患者資料不充分；這些患者中應小心對待[見特殊人群中使用(8.6)]。未曾在終末期透析的腎損傷患者研究ULORIC。肝損傷：有輕度(Child-Pugh類別A)或中度(Child-Pugh類別B)肝損傷患者多次給予80 mgULORIC後，觀察到肝損傷組比較正常肝功能受試者Cmax和AUC24(總量和非結合量)兩者平均增加20-30%。此外，不同肝組間血清尿酸濃度減低百分率有可比性(健康組中62%，輕度肝損傷組中49%，和中度肝損傷組中48%)。輕或中度肝損傷患者無需調整劑量。未進行研究嚴重肝損傷(Child-Pugh類別C)受試者；這些患者應小心對待[見特殊人群中使用(8.7)].性別：多次口服給予ULORIC後，女性比男性非布索坦Cmax和AUC24分別較高30%和14%。然而，性別間體重校正的Cmax和AUC相似。此外，性別間血清尿酸濃度下降百分率相似。無需對性別調整劑量。種族：未進行特殊葯代動力學研究種族的影響。藥物-藥物相互作用ULORIC對其它藥物的影響黃嘌呤氧化酶底物藥物-硫唑嘌呤，巰基嘌呤，和茶鹼：非布索坦是一個XO抑製劑。未進行ULORIC與被XO代謝藥物(如，茶鹼，巰基嘌呤，硫唑嘌呤)藥物相互作用研究。XO被ULORIC的抑制作用可能增加這些藥物的血漿濃度導致毒性。正在用硫唑嘌呤，巰基嘌呤，和茶鹼治療患者禁忌ULORIC[見禁忌證(4)和藥物相互作用(7)]。硫唑嘌呤和巰基嘌呤通過三條主要代謝通路進行代謝，其中之一通過XO介導。雖然未曾進行ULORIC與硫唑嘌呤和巰基嘌呤藥物相互作用研究，曾報道同時給予別嘌呤醇[一種黃嘌呤氧化酶抑製劑]與硫唑嘌呤或巰基嘌呤大大增加這些藥物的血漿濃度。因為ULORIC是一種黃嘌呤氧化酶抑製劑，它可能抑制XO-介導硫唑嘌呤和巰基嘌呤的代謝導致硫唑嘌呤或巰基嘌呤血漿濃度增可能造成嚴重毒性。茶鹼是一種CYP1A2和XO底物。雖然，未進行ULORIC與茶鹼藥物相互作用研究，同時給予茶鹼與別嘌呤醇，一種黃嘌呤氧化酶抑製劑劑量≥ 600mg/day，曾報道增加茶鹼血漿濃度。因為ULORIC是一種黃嘌呤氧化酶抑製劑和茶鹼是一種低治療指數藥物，ULORIC可能抑制XO-介導茶鹼的代謝導致茶鹼血漿濃度增加可能引起嚴重茶鹼毒性。P450底物藥物：體外研究曾顯示非布索坦不抑制P450酶CYP1A2，2C9，2C19，2D6，或3A4和在臨床有意義濃度它也不誘導CYP1A2，2B6，2C9，2C19，或3A4。因為如此，ULORIC和這些CYP酶代謝的藥物間很可能沒有葯代動力學相互作用。其它藥物對ULORIC的影響非布索坦是通過結合和氧化通過多種代謝酶代謝。各種酶同工型的相對貢獻不清楚。一般不期望ULORIC和一種抑制或誘導某一種特殊酶同工型間藥物相互作用。體內藥物相互作用研究秋水仙鹼：當兩種藥物同時給葯時無需調整或ULORIC或秋水仙鹼劑量。給予ULORIC(每天1次40 mg)與秋水仙鹼(每天2次0.6mg)導致非布索坦Cmax增加12%和AUC24增高7%。此外給予秋水仙鹼(每天2次0.6 mg) 與ULORIC(每天120mg)導致秋水仙鹼在AM和PM兩種劑量的Cmax或AUC小於11%變化。這些變化不認為有臨床意義。萘普生：當兩葯同時給葯時無需對ULORIC或萘普生調整劑量。給予ULORIC(每天1次80 mg)與萘普生(500mg每天2次)導致非布索坦Cmax增加28%和AUC增加40%。不認為增加有臨床意義。此外，萘普生Cmax或AUC無顯著變化(小於2%)。吲哚美辛：當這兩種藥物同時給葯不需要調整或ULORIC或吲哚美辛的劑量。給予ULORIC (80 mg每天1次) 與吲哚美辛(50mg每天2次)不導致非布索坦或吲哚美辛Cmax或AUC的任何顯著變化(小於7%)。氫氯噻嗪：當與氫氯噻嗪同時給葯時無需調整ULORIC劑量。給予ULORIC(80 mg)與氫氯噻嗪(50mg)不導致非布索坦的Cmax或AUC任何臨床意義的變化(小於4%)，而血清尿酸濃度實質上無影響。華法林：當與ULORIC同時給葯時無需調整華法林劑量。在健康受試者中給予ULORIC(80mg每天1次)與華法林對華法林葯代動力學無影響。INR和因子VII活性也不受同時給予ULORIC 影響。地昔帕明：與ULORIC同時-給予藥物是CYP2D6底物(例如地昔帕明)預期不需要調整劑量。體外和體內顯示非布索坦是CYP2D6的弱抑製劑。給予ULORIC(120mg每天1次)與地昔帕明(25 mg)導致增加地昔帕明的Cmax(16%)和AUC(22%)，其中伴2羥基地昔帕明至地昔帕明代謝比值減低17% (根據AUC)。13 非臨床毒理學13.1 致癌性，致突變性，生育力損傷致癌性：在F344大鼠和B6C3F1小鼠中進行2年致癌性研究。在24 mg/kg(在人最大推薦劑量時80mg/day時人血漿暴露的25倍)和在雄性大鼠和雌性小鼠中18.75 mg/kg(在80mg/day時人血漿暴露的12.5倍)，分別觀察到移行細胞乳頭狀瘤和泌尿膀胱癌增加；泌尿膀胱腫瘤是繼發於腎和泌尿膀胱中結石形成。致突變性：在中國倉鼠肺纖維母細胞株體外.有和無代謝活化的染色體畸變分析中，非布索坦顯示陽性致突變反應。在體外Ames試驗和在人外周血淋巴細胞，和L5178Y小鼠淋巴瘤細胞株染色體畸變試驗，和體內小鼠微核檢驗中，大鼠非程序DNA合成和大鼠骨髓細胞中，非布索坦為陰性。生育力損傷：非布索坦在口服劑量達48 mg/kg/day(約為人80mg/day時血漿暴露的35倍)對雄性和雌性大鼠的生育力和生殖行為無影響。.13.2 動物毒理學在比格犬中一項12-個月毒性研究在15 mg/kg (約為人在80mg/day血漿暴露的4倍)，顯示黃嘌呤結晶的沉積和腎結石。在大鼠一項6個月研究在48 mg /kg (約為人在80mg/day血漿暴露的35倍)，注意到結石形成的相似效應，由於黃嘌呤結晶沉積。14 臨床研究血清尿酸水平低於6 mg/dL是抗高尿酸血症治療的目標並且已被確定為痛風的適當治療。14.1 在痛風中高尿酸血症的處理在三項隨機化，雙盲，對照試驗中在高尿酸血症和痛風患者中證實ULORIC的療效。高尿酸血症被定義為基線血清尿酸水平≥ 8mg/dL。研究1隨機化患者至：每天ULORIC 40 mg，每天ULORIC 80 mg，或別嘌呤醇(對估算肌酐清除率(Clcr) ≥ 60mL/min患者每天300 mg或對估算Clcr ≥ 30 mL/min和≤ 59 mL/min患者每天200mg)。研究1時間為6個月。研究2隨機化患者至：安慰劑，每天ULORIC 80 mg，每天ULORIC 120 mg，每天ULORIC 240mg或別嘌呤醇(對基線血清肌酐≤1.5 mg/dL患者每天300 mg或對基線血清肌酐高於1.5 mg/dL和≤ 2mg/dL患者每天100 mg)。研究2時間為6個月。研究3, a 1-year study, 隨機化患者至：每天ULORIC 80 mg，每天ULORIC 120 mg，或每天別嘌呤醇300 mg。完成研究2和研究3受試者是納入至一項3期長期延伸研究的合格者，其中受試者接受ULORIC治療三年。所有三項研究中，為預防爆發痛風受試者接受萘普生250 mg每天2次或秋水仙鹼 0.6mg每天1次或2次。在研究1中預防時間是6個月；在研究2和研究3中預防時間是8周。還在一項4周劑量範圍研究其中隨機化患者至：安慰劑，每天ULORIC 40 mg，每天ULORIC 80 mg，或每天ULORIC120mg評價ULORIC的療效。完成本研究受試者是納入一項長期延伸研究的合格者，其中受試者接受ULORIC治療直至5年。在這些研究中患者 代表意向ULORIC使用患者群。表2總結了納入研究受試者人口統計和基線特徵。

在最終隨訪時血清尿酸水平低於6 mg/dL：在最終隨訪時ULORIC 80 mg降低血清尿酸至低於6 mg每dL優於別嘌呤醇。每天ULORIC 40 mg，雖然不優於別嘌呤醇，在最終隨訪時是有效降低血清尿酸至低於6mg/dL(表3)。

注意到第2周隨訪時76% ULORIC 80 mg患者中，血清尿酸水平減低至低於6mg/dL。這些患者的83%治療始終平均血清尿酸水平維持在6 mg/dL或以下。在所有治療組中，較少受試者有較高基線血清尿酸鹽水平(≥ 10 mg/dL)和/或痛風石，在最終隨訪時達到降低血清尿酸至低於6mg/dL的目的；但是，較高比例達到血清尿酸低於6 mg/dL用ULORIC 80 mg而不是用ULORIC 40mg或別嘌呤醇。研究1在輕至中度腎損傷患者(即，基線估算Clcr低於90 mL每分)中評價療效。表4中顯示在這個子組的結果。

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