他汀抗動脈粥樣硬化，改善心肌缺血機制探討——專家觀點

對於冠心病這一龐大的患者群體，他汀有效降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平、降低心血管風險的作用已為我們所熟知。2010年5月，《歐洲心臟雜誌》（European Heart Journal）發表的DUAAL試驗給我們帶來了新的驚喜。這項隨機、雙盲、平行、多中心試驗證實，阿托伐他汀（立普妥）對於穩定性冠心病具有直接抗缺血作用。阿托伐他汀80 mg/d治療26周可使短暫性心肌缺血發作（TMI）次數減少66%，半數以上患者動態心電監測未發現TMI，心絞痛發作次數和硝酸甘油用量亦顯著減少（圖1）。此外，阿托伐他汀治療組C反應蛋白（CRP）水平降低40%，提示顯著的抗炎作用（圖2）。

回溯以往的研究，我們會看到DUAAL試驗的發現絕非偶然。早在1999年，刊發於《新英格蘭醫學雜誌》的AVERT試驗（N Engl J Med. 1999;341:70-76）就證實了阿托伐他汀的抗缺血作用，不同的是與血管成形術進行比較。在這一研究中，心血管低危的穩定性冠心病患者應用80 mg/d阿托伐他汀，治療18個月時的心肌缺血發作較血管成形術治療者降低36%。此外，阿托伐他汀顯著延緩首次缺血事件的發生。 心肌缺血發作是穩定性冠心病患者心血管死亡的獨立預測因子（P=0.01）（Circulation.1990; 81:748-756）。阿托伐他汀所具有的直接抗缺血作用對於穩定性冠心病治療的價值是不言而喻的。《European Heart Journal》同期發表的題為「阿托伐他汀：多面他汀？」 (Has atorvastatin more than a DUAAL face？）的述評充分肯定了DUAAL試驗的積極意義，文中寫到，「DUAAL試驗再次驗證了下述理念，即最佳藥物治療是穩定性冠心病患者的有效治療手段，大劑量他汀可顯著改善缺血性心臟病患者的預後。DUAAL試驗使得穩定性冠心病患者的治療又向前邁進了一步。」 在肯定DUAAL試驗積極意義的同時，我們不禁會問，阿托伐他汀是通過怎樣的機制發揮了直接的抗心肌缺血作用？是與其降低LDL-C和穩定/逆轉動脈粥樣硬化斑塊有關，還是應歸功於他汀的多效性，抑或是兩者兼而有之？為了解答這一疑問，本刊特別邀請到我國心血管領域的四位知名專家，深入剖析阿托伐他汀改善心肌缺血的機制。專家認為，在DUAAL試驗中，雖然減少TMI的獲益在氨氯地平組和阿托伐他汀組均被觀察到，但是兩者抗心血管缺血的潛在機制可能存在差異。DUAAL試驗提示，阿托伐他汀可能通過抗炎作用來發揮抗缺血作用。同時，回顧以往文獻，專家認為，阿托伐他汀還可以通過降低LDL-C、穩定/逆轉斑塊、改善內皮功能和抗氧化應激等多重機制調節冠狀動脈血流紊亂，減少缺血事件發生。

機制之一：抗氧化應激作用李建軍 阜外心血管病醫院 研究顯示，氧化應激參與了動脈粥樣硬化斑塊的形成和進展。抗氧化應激作用亦是他汀多效性的重要體現。Shishehbor等的研究顯示，高膽固醇血症患者應用阿托伐他汀10 mg/d共12周，可顯著降低患者血漿的氧化應激指標硝基酪氨酸的水平。Cangemi等的研究（Eur Heart J. 2008; 29:54-62）則觀察了阿托伐他汀能否更早改善氧化應激指標，結果發現，高膽固醇血症患者（n=30）應用阿托伐他汀3天即可顯著降低氧化應激標誌物尿異前列烷水平18.8%（P<0.01）；治療30天，尿前列烷水平進一步下降，較基線降低37.1%（P<0.01）。作者推測，阿托伐他汀此種獨立於降LDL-C以外的抗氧化應激作用可能與其作用於活性氧簇（ROS）產生的某一特定通路有關。發表於JACC的一篇文章中提到，「分子結構不同，葯代動力學特性與多效性作用存在差異」，阿托伐他汀活性羥基代謝產物具有潛在的抗氧化活性，可能與其降低LDL-C以外的多效性有關。阿托伐他汀抗炎和抗氧化作用及其活性代謝產物的作用，可以解釋優於其他他汀類藥物的顯著作用，即可在較短時間內降低心血管事件發生的風險。機制之二：改善內皮功能 叢洪良 天津市胸科醫院 研究顯示，在TMI發作之前，通常會出現交感神經激活，心肌耗氧量增加，同時動脈粥樣硬化狹窄處出現不同程度的收縮。收縮與存在動脈粥樣硬化的冠脈血管內皮功能障礙所致的反常性收縮和舒張功能喪失有關。內皮細胞能夠調節血管的結構和功能，通過維持縮血管物質和舒血管物質、促凝和抗凝因素之間的平衡來維持血管的微環境，通過調節細胞因子、趨化因子和白細胞粘附分子的表達來調節血管的炎症反應。 一氧化氮（NO）除了是強的擴血管物質以外，還能夠抑制血小板聚集和血管平滑肌細胞的增殖和遷移。Anderson等的研究顯示，存在動脈粥樣硬化的患者NO介導的內皮依賴性的血管舒張受損。他汀可以抑制類異戊二烯類化合物的合成，上調內皮型一氧化氮合酶(eNOS)的表達及其活性，增加內皮細胞中NO 的合成，他汀增加NO活性的作用早在用藥後3小時即可出現。他汀改善內皮功能的機制還包括：抑制內皮細胞中超氧陰離子的生成，減少NO的滅活，介導血管舒張；抑制平滑肌細胞增殖和遷移；抑制炎症細胞向血管內皮趨化及血小板的黏附聚集。 大量證據顯示，他汀可以改善冠狀動脈和外周動脈的內皮功能。在穩定性心絞痛患者證實，他汀可顯著抑制乙醯膽鹼介導的血管收縮（P<0.05），並提高冠狀動脈血流速度儲備 （P<0.01），改善內皮功能的效應非常明顯。Hinoi等的研究（Am J Cardiol. 2005; 96:89-91)入選了32例不合併冠心病的患者，隨機分入安慰劑組（n=16）或阿托伐他汀40 mg/d組（n=16）。結果顯示，單次給予阿托伐他汀40 mg在1小時後，時間平均舒張期峰值流速（APDV）顯著增加（17.4 ±5.4 cm/s vs. 22.9±7.1 cm/s，P=0.0043）。該研究提示，阿托伐他汀對於冠脈血管具有一定的擴張作用。 值得注意的是，Wassmann等的研究顯示（Circ Res. 2003; 93: e98-103），他汀改善高膽固醇血症患者內皮功能的作用在用藥24小時以內即可以體現，而此時還未出現LDL-C的顯著變化，這提示他汀具有獨立於LDL-C降低作用之外的內皮保護作用，其最可能的機制是與阿托伐他汀使eNOS表達增加，產生更多的內皮鬆弛因子（NO）有關。

機制之三：抗炎作用 彭道泉 中南大學湘雅附屬第二醫院 在DUAAL試驗中，阿托伐他汀治療組炎症標誌物CRP水平降低40%，但氨氯地平組無變化。這提示阿托伐他汀改善心肌缺血的作用可能與氨氯地平不同，可能與其抗炎作用有關。研究顯示，CRP是心血管危險因素之一。CRP具有下述有害作用：減少NO合成；增加巨噬細胞對氧化型脂蛋白的攝取；增加單核細胞浸潤等。另外，Devaraj等發現，ACS患者的主動脈內皮細胞上存在CRP受體，CRP與之結合可發揮重要效應。培養的內皮細胞暴露於CRP可以使粘附分子的表達上調，進而導致炎症細胞與內皮結合併遷移至內皮下，隨後通過一系列機制參與動脈粥樣硬化的發生。Verma等的研究顯示，CRP水平與NO的生物利用度增加呈負相關關係，已知NO是重要的擴血管物質，同時有助於降低血小板聚集性。CRP所介導的NO水平降低使得血小板聚集性增加，同時也促進血管收縮。 在PROVE IT研究中觀察到（Ridker et al， NEJM. 2005; 352:20-28），在LDL-C水平相同的情況下，CRP水平越低，發生心肌梗死或冠心病死亡的比例越低。這表明在LDL-C降低的同時，CRP降低的患者能夠獲得額外的臨床益處。在PROVE IT研究中觀察到的阿托伐他汀更早、更顯著降低心血管事件可能與其更多降低CRP有關。 除了CRP以外，阿托伐他汀還可以降低其他炎症因子的水平。ARMYDA-CAM研究顯示（J Am Coll Cardiol. 2006;48:1560-1566），他汀較安慰劑組可以使PCI術後細胞內粘附分子1（ICAM-1，P=0.0001）和E選擇素（P=0.0001）的升高幅度降低，提示他汀可以減輕內皮炎症反應，其抗炎作用可在24小時以內迅速出現。 Rho蛋白及Rho蛋白激酶直接參与心血管損害過程，他汀類藥物通過降低RHO蛋白的異戊二烯化，使RHO蛋白不能附著於細胞膜，降低RHO蛋白的生物活性，使釋放進入細胞核的核轉錄因子КB (NF-КB)減少，從而降低黏附分子、炎症因子的水平，尤其是CRP的水平。其他的抗炎作用機制還包括減弱炎症細胞向斑塊內趨化和聚集、抑制金屬蛋白酶的表達等。

機制之四：穩定/逆轉斑塊 陳紅 北京大學人民醫院 心肌缺血的發生取決於下述兩大因素：其一是冠狀動脈粥樣硬化斑塊所致的血管狹窄；其二是血管運動異常所致的血管收縮。他汀是抗動脈粥樣硬化的基石，他汀改善TMI的機制可能與他汀對於存在動脈粥樣硬化斑塊的冠狀動脈的有益作用有關，這體現在穩定斑塊和逆轉斑塊兩大方面。 GAIN是一項多中心、隨機、開放研究（Circulation. 2001; 104:387-392），共入選131例冠心病患者，隨訪12個月。其目的是評估與常規治療（除阿托伐他汀以外的其他降脂治療）相比，阿托伐他汀平均劑量32.5 mg/d對冠心病患者冠狀動脈斑塊的影響。該研究使用三維血管內超聲（IVUS）測定斑塊體積和斑塊回聲變化。結果顯示，阿托伐他汀平均劑量為32.5 mg/d時可使斑塊的高回聲指數增加42%，顯著大於常規治療（P=0.021）。這說明，阿托伐他汀組斑塊內部高回聲成分增加，脂質等低回聲成分減少，這種改變可能使斑塊變得更穩定，減少斑塊破裂的危險。 ESTABLISH是一項在東方人群中採用IVUS觀察他汀類藥物對斑塊體積影響的隨機、對照臨床研究（Circulation. 2004; 110:1061-1068），提供了阿托伐他汀逆轉冠狀動脈斑塊的證據。70例急性冠脈綜合征（ACS）患者隨機分組接受阿托伐他汀（20 mg/d）或常規治療（飲食控制，必要時使用膽固醇吸收抑製劑）6個月，治療前患者LDL-C的平均水平124 mg/dl，治療後LDL-C在常規治療組和強化治療組分別降低至119 mg/dl和70 mg/dl（P<0.0001）。 IVUS對治療前後斑塊體積的測定顯示，阿托伐他汀治療6個月可顯著逆轉動脈粥樣硬化進展，表現為斑塊體積縮小13.1%（P<0.0001)。相比之下，常規治療組斑塊進展，與治療前相比體積增加8.7%（P=0.0276），組間比較P<0.0001。 總之，阿托伐他汀在穩定斑塊和逆轉斑塊方面具有充分的循證醫學證據，這可部分解釋其直接的抗心肌缺血作用。小結 在過去20年間，他汀類藥物已經成為預防心血管疾病和減少心血管死亡最有力的武器之一。一系列的隨機對照試驗明確證實了他汀對穩定性冠心病患者的價值，同時對於有不同冠心病發生風險的人群，他汀也具有有益作用。近年來，他汀在急性冠脈綜合征治療當中的地位得以確立。這意味著，目前他汀在冠心病的短期治療（ACS）和長期治療（穩定性冠心病）當中均佔有一席之地。除此之外，DUAAL研究還證實，除了降低心血管風險以外，目前被廣泛應用的他汀——阿托伐他汀還能為穩定性冠心病患者帶來改善心肌缺血的額外收益，這使得他汀的獲益空間進一步拓展。深入探究他汀獲益的具體機制，我們會發現其益處不能單純由LDL-C降低來解釋，其強大的穩定或逆轉斑塊作用對此功不可沒，他汀的多效性（包括改善內皮功能、抗炎作用和抗氧化應激）也與獲益密不可分。在DUAAL試驗中所觀察到的阿托伐他汀的直接抗心肌缺血作用能否推而廣之至其他他汀，還需未來進一步開展研究來探索。
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