遺傳性乳腺癌/卵巢癌通路中的新基因及臨床治療路徑

DNA修復基因BRCA1和BRCA2的異常是遺傳性乳腺癌和卵巢癌綜合征（Hereditary breast and ovarian cancer, HBOC）的易感因素。然而，僅有25%的綜合征患者攜帶BRCA1或BRCA2基因突變。近期，對無BRCA1和BRCA2基因突變的患者家族進行外顯子測序，發現了大量的位點異質性。該篇綜述就HBOC相關的新基因，從對基因組穩定性的維持，基因突變可能造成的功能影響以及臨床應用進行分析，對其產生的風險管理和治療決策進行了整理。

該綜述首先梳理了1866年到2015年這150年間，HBOC綜合徵發現過程中的重要事件以及HBOC易感基因的發現歷程，文中用時間軸的順序進行了歸納；

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1866年：第一個遺傳性乳腺癌的病例被報道

1971年：Kundson兩次打擊學說理論

1977年：Sanger測序出現

1990年：Li-Fraumeni綜合征的胚系突變基因TP53被發現

1993年：發現家族性卵巢癌是由MLH1及MSH2胚系致病突變引起

1994年：發現BRCA1基因

1995年：發現BRCA2基因

1996年：發現雜合的生殖系ATM基因突變導致乳腺癌

1997年：發現PTEN在胚系的突變與Cowden綜合症相關

1998年：發現STK11在胚系的突變導致Peutz-Jeghers綜合症

1999年：確定一個家族遺傳瀰漫性胃癌和小葉乳腺癌的胚系突變基因CDH1

2000年：乳腺癌分子亞型確定

2002年：發現乳腺癌易感基因CHEK2

2003年：卵巢癌分子亞型確定

2005年：針對BRCA1、BRCA2的PARP抑製劑出現

2006 年：BRIP1確定為低外顯率乳腺癌易感基因

2007年：PALB2確定為乳腺癌易感基因

2007年：神經纖維瘤病1型會增加女性患乳腺癌風險

2008年：發現MRE11種系突變與乳腺癌有關

2009年：第一份報告外顯子組測序報告出現

2010年：鑒定出RAD51C胚系突變與家族性乳腺癌和卵巢癌有關

2010年：胚系BARD1錯義及無義突變增加乳腺癌的風險

2011年：胚系RAD51D突變增加卵巢癌

2011年：BRIP1種系無義突變增加患卵巢癌的高風險

2012年：確定BLM和FANCC種系突變為潛在的乳腺癌易感性的等位基因

2012年：胚系FAM175A錯義突變易誘髮乳腺癌

2013年：胚系系RAD51B突變易患乳腺癌

2014年：發現乳腺癌易感基因FANCM

2014年：罕見的胚系RINT1突變易患乳腺癌和林奇綜合症相關的癌症

2015年：PMS2胚系雜和突變增加卵巢癌風險

2015年：發現乳腺癌易感基因RECQL

HBOC相關基因主要通過同源重組修復通路，維持複製叉的穩定，DNA錯配修復通路和細胞周期檢查點的控制來維持基因組穩定。這四種主要的基因組維持途徑影響著遺傳性乳腺癌和卵巢癌(HBOC)。下圖描述了相應的HBOC基因和它們的主要作用，用以指示基因座異質性的功能路徑是連通的；例如，缺陷的複製叉穩定性導致激活DNA損傷檢查點和誘導同源重組修復(HRR)的損傷，而大多數HBOC基因不止在一個途徑中發揮作用。

圖a:同源重組修復

圖b:複製叉穩定性

圖c：DNA錯配修復

圖d：DNA損傷檢查點控制

遺傳性乳腺癌/卵巢癌（HBOC）涉及的基因眾多，文中也對這些基因及其可能導致的乳腺癌和卵巢癌終身風險進行了總結，如下圖。

那麼究竟什麼樣的人群需要做基因檢測，什麼樣的檢測的流程才是最合理的？文中建議的乳腺和卵巢腫瘤的臨床管理路徑圖如下圖。當患者同時患有乳腺癌和卵巢癌時直接進行NGS panel檢測。如患者未滿足該標準，但年齡小於40歲，或乳腺腫瘤屬於基底樣或LumB亞型，或者乳腺和卵巢腫瘤是HRR缺陷的，則進行NGS panel檢測。根據目前HBOC的治療和諮詢建議，具有致病性種系突變的患者可以選擇預防性乳腺切除術、預防性卵巢切除術、PARP抑製劑治療、鉑類方案的化療、遺傳諮詢。

當出現VUS的情況下，可以進行共分離或功能分析以分類VUS。在VUS似乎是良性的或乳腺腫瘤屬於LumA，LumC，mApo或正常樣（NormL）亞型的情況下，患者可以接受常規治療，並且不需要遺傳諮詢。

我們還是要重點強調家族史信息， NCCN頒布的指南中已對家族史的判定有詳細的描述。滿足以下一個或多個標準，需要進一步的個體化的風險評估與遺傳諮詢，通常需要進行基因檢測以及管理；如果不符合BRCA測試標準，考慮測試其他遺傳性綜合征。

參考文獻

1. Nielsen FC et al. Hereditary breast and ovarian cancer: new genes in confined pathways.Nat Rev Cancer. 2016;16(9):599-612.

2. NCCN Version 2.2016 Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian