從近2年新指南看糖尿病人群心腦血管疾病管理ABC

來源：糖尿病天地

本文中，我們用阿司匹林（抗血小板治療）取代糖化血紅蛋白（A1c），組成新的心腦血管疾病管理ABC，即阿司匹林（A）、血壓控制（B）、血脂管理（C），這一方面是因為嚴格控糖與大血管病變的關係不夠「明確」（尤其是二級預防），另一方面是因為近年來的糖尿病管理中對血糖的重視程度顯著提高，血糖達標率也得到了提高，而糖尿病患者的降壓、調脂、抗血小板治療仍被很多人所忽視，治療達標率也令人擔憂。

近年來的多項大樣本、長期、隨機對照、多中心的臨床試驗結果顯示，糖尿病患者更容易聚集多種動脈粥樣硬化危險因素，如血脂異常、高血壓、高凝狀態、血栓傾向等，同時也證實了，糖尿病患者防治心腦血管疾病需要對多重危險因素進行綜合管理。

A——新指南關於阿司匹林的建議

英國國家健康與保健優化研究所(NICE)在2015年計劃對2009年版的成人2型糖尿病管理指南進行更新（以下簡稱NICE新指南），結合現有研究證據發布了新指南的討論稿。其中，有關抗血小板治療的內容採納了與歐洲指南一致的觀點，即僅建議確診動脈粥樣硬化性心血管疾病的患者接受抗血小板治療，尚未合併心血管疾病者不建議接受抗血小板藥物（阿司匹林或氯吡格雷）治療。

美國臨床內分泌醫師協會（AACE)與美國內分泌學會(ACE)在2015年聯合發布了新版的糖尿病綜合管理指南（以下簡稱AACE/ACE新指南）。對於阿司匹林的使用，該指南建議，已經確診冠心病的糖尿病患者均應使用阿司匹林進行二級預防，未確診冠心病但合併其他動脈粥樣硬化性心血管疾病風險因素的患者，也應該使用阿司匹林進行一級預防。由此可見，該指南與歐洲指南有所不同，認為一部分心血管風險極高危患者有必要使用阿司匹林來進行一級預防。

美國心臟協會(AHA)和美國糖尿病協會(ADA)在2015年也聯合發布了一個聲明——《基於最新證據的成人2型糖尿病患者心血管疾病預防科學聲明(更新版)》（以下簡稱AHA/ADA新聲明）。該聲明指出，是否使用阿司匹林作為糖尿病患者CVD的一級預防還存在爭議，但用於已經發生CVD患者的二級預防是明確的，阿司匹林的療效取決於心血管事件的基線風險和胃腸道出血風險，並給出如下建議：(1)10年心血管疾病風險≥10％，且無出血事件升高風險的患者使用小劑量阿司匹林(75～162mg/d)較合理。(2)對於中等風險(心血管疾病風險5％～10％)的糖尿病患者，小劑量阿司匹林治療較合理。

　　中華醫學會糖尿病學分會（CDS）2014年發布的《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》（以下簡稱CDS新指南）在2型糖尿病降脂、降壓、抗血小板標準治療的篩查與臨床決策路徑圖中列出了阿司匹林的適應整與禁忌證。應該說，AACE/ACE、AHA/ADA和CDS針對阿司匹林在2型糖尿病人群中的使用觀點基本一致。

B——新指南關於血壓管理的建議

近年來，隨著降糖藥物種類的增多和公眾對高血糖危害的認識深入，血糖達標率得到提高，糖尿病人群中的急性併發症（如糖尿病酮症酸中毒、高血糖高滲綜合征）和微血管併發症的發生率有所下降。但作為鹽敏感人群和卒中大國，從近年來的調查數據來看，糖尿病患者的血壓控制情況仍不甚理想，「三低」問題依然存在——知曉率低、治療率低、控制率低。對於1型糖尿病患者來說，高血壓常與腎臟損害加重密切相關，而對於2型糖尿病患者來說，合併高血壓通常意味著多種心血管危險因素並存，會導致心血管病、卒中、腎病、視網膜病變等發生和發展風險顯著增加，進而升高病死率。還需要重視的是，高血壓可出現在糖尿病發生之前，有資料顯示，我國門診就診的2型糖尿病患者中約30％伴有已診斷的高血壓。若不加強血壓管理，糖尿病相關微血管與大血管併發症的風險難以得到進一步控制。因此，在今後分級診療開展過程中，應提高醫患雙方對糖尿病人群的高血壓危害的重視、在優化血糖控制的同時加強血壓管理。

例如，AACE/ACE新指南特彆強調了高血壓與糖尿病互為高危人群，即糖尿病患者的高血壓患病率顯著高於一般人群，而高血壓患者未來5年內發生糖尿病的風險較非糖尿病患者增高2.5倍，當糖尿病與高血壓並存時，患者發生糖尿病相關併發症的風險明顯升高。積極降壓可降低糖尿病大血管和微血管併發症的作用早在英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）中就得到證實——血壓每降低10mmHg，糖尿病相關死亡降低15％，心肌梗死減少11％，視網膜病變或腎臟病變等微血管併發症減少13％。此後的多項隨機試驗都進一步證實了這一關係。因此，積極合理的血壓管理是改善糖尿病患者預後、降低大血管和微血管併發症風險的關鍵措施。

·血壓控制目標

近年來，對於糖尿病患者的血壓控制目標一直存在爭議，最初很多指南都建議糖尿病患者的血壓控制在＜130/80mmHg，但後來又有多個指南（包括JNC8）以證據級別低、強化降壓會明顯增加降壓藥物的使用及不良反應的發生為由，將控制目標放寬到＜140/80～90mmHg，例如NICE新指南將糖尿病患者的血糖控制目標定為一般患者目標為＜140/80mmHg，存在腎臟（含微量白蛋白尿）、視網膜、腦併發症者目標為＜130/80mmHg。

不過，也有一些國家仍堅持較嚴格的血壓控制目標，例如日本仍建議將糖尿病患者的血壓控制在＜130/80 mmHg，理由是日本人群卒中發生率較高，作為同樣是卒中高發的國家，這種做法很值得我國借鑒，畢竟東方人與西方人存在很大的差異，不能總跟著歐美走。

AACE/ACE新指南就指出，糖尿病患者降壓目標值的確定，不僅要參考臨床研究證據，也要結合流行病學研究數據，並且要根據患者的具體情況來制定個體化的血壓控制目標。如果患者同時存在多個心血管危險因素，且血壓容易控制，可考慮將其血壓控制到與正常人群一樣（即＜120/80mmHg）；若患者已經發生靶器官損害或因降壓藥物的不良反應影響用藥，可考慮稍微寬鬆的目標值，即＜130/80mmHg；若患者不能耐受常用降壓藥物，可考慮進一步放寬血壓控制目標至＜140/80～90mmHg。和血糖管理的個體化一樣，血壓管理同樣需要個體化，這也非常值得我們借鑒。

AHA/ADA新聲明則是參考了AHA等機構發布的高血壓治療指南、2014年 JNC8指南和ADA2015年糖尿病診療標準等，認為不同人群的血壓控制目標有所不同，併發症的出現也會導致血壓控制目標的差異，推薦多數糖尿病患者的血壓控制在140/90mmHg以下，部分患者可考慮更低的血壓目標，例如，若患者較年輕，且無明顯的治療負擔，可考慮降壓至收縮壓130mmHg以下。

CDS新指南相比於上一版指南則只放寬了收縮壓的控制目標——糖尿病合併高血壓的患者收縮壓控制目標應＜140mmHg，舒張壓應＜80mmHg，部分患者，如年輕沒有併發症的患者在沒有明顯增加治療負擔的情況下可將收縮壓控制在＜130mmHg。

·血壓監測方法

準確測量血壓是做好糖尿病患者血壓管理的前提。目前臨床應用的血壓計包括無液血壓計、水銀血壓計、電子血壓計等類型，這些血壓計均需要定期校驗與維護，以保證測量結果的準確性。測量血壓時需要按照現行指南要求進行規範化測量，如測量前的準備、患者體位、袖帶尺寸與位置等。動態血壓監測數據尚未作為高血壓的診斷依據，但對於患者降壓治療過程中的療效監測與評估仍具有重要意義。現有研究顯示，與24小時平均血壓＜135/85mmHg的人群相比，血壓＞135/85mmHg的患者發生心血管事件的風險增高1倍。AACE/ACE新指南建議每年應為糖尿病患者進行至少1次動態血壓監測，以評估白大衣性高血壓、隱蔽性高血壓、血壓晝夜節律異常等可能影響預後的異常血壓形態。

·血壓管理流程

UKPDS研究10年隨訪結果顯示，強化降壓治疔的優勢在2年之後逐漸消失，這一結果再次論證了長期堅持降壓治療、維持血壓持久達標的重要性。現有臨床研究證據表明，糖尿病患者應用利尿劑、ACEI、ARB、CCB與β受體阻滯劑降低血壓均能夠獲益。那麼在臨床選葯上該怎麼做呢？

NICE新指南對於血壓管理的建議如下：（1）若2型糖尿病患者血壓＞140/80mmHg，如合併有腎臟、眼或血管併發症，血壓＞130/80mmHg，就應為患者做出改善生活方式建議；（2）經生活方式干預後血壓仍＞130/80mmHg，即應啟動藥物治療；（3）每1～2個月監測一次血壓，如血壓仍未達標，則需給予強化治療；（4）除非洲裔、加勒比裔或有妊娠可能的女性外，應首選每日一次的長效血管緊張素轉化酶抑製劑（ACEI）類藥物；（5）不能耐受ACEI的患者（除外腎功能惡化或高血鉀），可選用血管緊張素受體拮抗劑（ARB）類藥物；（6）有可能妊娠的女性應首選鈣拮抗劑（CCB）類藥物；（7）經 ACEI（或ARB）治療血壓不能達標者可加用CCB或噻嗪類利尿劑（優先考慮後者）；（8）如二聯用藥後血壓仍不達標則聯合應用ACEI（或ARB）、噻嗪類利尿和CCB；（9）三聯藥物治療後血壓仍不達標者可考慮加用α受體阻滯劑、β受體阻滯劑或保鉀利尿劑；（10）血壓達標後每4～6個月監測血壓，確保血壓持久達標；（11）降壓藥物治療過程中注意監測可能發生的不良反應，並避免血壓過度降低。

AHA/ADA新聲明則強調了降壓藥物治療需包括ACEI或ARB（尤其是伴有慢性腎臟疾病時），若患者不能耐受其中一種，應使用另一種替代治療。

AACE/ACE新指南則建議根據患者的具體情況來選擇降壓藥物，並指出由於多數糖尿病患者需要應用2～4種降壓藥物方能使血壓達標，因此沒有必要比較各類降壓藥物之間的優劣。為糖尿病患者選擇降壓藥物時，應充分考慮患者並存的臨床問題，如是否存在併發症或其他心血管危險因素（如蛋白尿、冠心病、心力衰竭、心肌梗死病史）、降壓藥是否對糖脂代謝存在潛在影響、每日用藥次數與價格等。由於糖尿病患者常在早期階段出現心室舒張功能異常，因而建議儘早應用腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）阻滯劑，以延緩收縮功能障礙的發生。由2～3種藥物組成的固定劑量復方製劑有助於簡化治療方案，減少不良反應，提高患者長期治疔依從性，建議優先選用。應該說，與歐美的其他糖尿病指南相比，AACE/ACE新指南中關於血壓管理的推薦建議更為理性和客觀，值得我們借鑒。

與NICE新指南類似，CDS新指南也認為對糖尿病患者血壓升高的初始干預方案應視血壓水平而定，不過標準更嚴格一些——糖尿病患者血壓水平如超過120/80mmHg即應開始生活方式干預，以期降低血壓和預防高血壓發生——這可能也是考慮到高血壓的「中國特色」。CDS新指南有關降壓藥物的使用與AACE/ACE新指南有著類似的理念，而對於ACEI或ARB的態度和AHA/ADA新聲明類似，具體建議如下；（1）如血壓≥140/80mmHg可考慮開始降壓藥物治療，如收縮壓≥160mmHg則必須啟動降壓藥物治療；（2）降壓藥物選擇時應綜合考慮療效、心腎保護作用、安全、和依從性及對代謝的影響等因素；（3）降壓治療的獲益主要與血壓控制本身有關（潛台詞：沒太大必要去比較降壓藥孰優孰劣）；（4）可供選擇的藥物主要有ACEI、ARB、CCB、利尿劑、β受體阻滯劑等，其中ACEI或ARB為首選藥物；（5）為達到降壓目標，通常需要多種降壓藥聯用，推薦以ACEI或ARB為基礎的治療方案，可聯用CCB、吲達帕胺類藥物、小劑量噻嗪類利尿劑或小劑量選擇性β受體阻滯劑。

C——新指南關於血脂管理的建議

大家知道，2型糖尿病患者血脂異常常見的表現為甘油三酯（TG）升高，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低，而低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)可能正常或僅輕度升高。不過，一直以來LDL-C都被認為是降脂治療的主要目標，眾多臨床研究也都證實了他汀治療能夠減少糖尿病患者主要心血管事件的發生。例如，2015年新發表的IMPROVE-IT研究顯示，與單用辛伐他汀(40mg/d)相比，辛伐他汀(40mg/d)聯合依折麥布(10mg/d)降LDL-C的作用更顯著，可將LDL-C降至1.4mmol/L，同時進一步降低急性冠脈綜合征(ACS)患者的主要終點事件發生率。似乎LDL-C真的越低越好？

血脂控制目標

美國心臟病學學會(ACC)和美國心臟協會(AHA)在2013年聯合發布了降低成人動脈粥樣硬化心血管風險膽固醇治療指南，ADA在其後來的診療指南中採納了這一做法，AHA/ADA新聲明基本上繼續沿用。儘管取消降脂目標值的做法更加方便臨床應用，但似乎爭議一直存在。例如，AACE/ACE新指南就沒有跟隨這種做法去放棄膽固醇治療目標值，而是繼續建議根據患者心血管危險水平來確定個體化的降膽固醇治療目標。具體如下：根據糖尿病患者的年齡和並存的危險因素以及臨床情況，將其心血管危險性分為一般風險、較高風險、極高風險。一般風險：年齡＜40歲且無其他心血管危險因素（高血壓、動脈粥樣硬化性心血管病家族史、HDL-C降低、吸煙等）；較高風險：合併多種危險因素；極高風險：合併動脈粥樣硬化性心血管疾病（冠心病、缺血性卒中、外周動脈疾病等）。對於心血管風險較高或極高的糖尿病患者，應將 LDL-C降至＜1.8mmol/L；而一般風險的糖尿病患者LDL-C 控制目標為＜2.6mmol/L。若經最大劑量他汀治療後血脂仍不達標，可將LDL-C降低50％作為較高或極高心血管危險水平患者的替代目標。一般危險水平的糖尿病患者可將LDL-C降低30％～50％作為替代目標。

　　CDS新指南對降脂目標的建議和AACE/ACE新指南類似：（1）有明確心血管疾病者，LDL-C控制目標是＜1.8mmol/L；（2）無心血管疾病，但年齡超過40歲並有一個或多個心血管疾病危險因素者（早發性心血管疾病家族史、吸煙、高血壓、血脂紊亂或蛋白尿），LDL-C控制目標是＜2.6mmol/L；（3）對低風險患者（如無明確心血管疾病且年齡在40歲以下），如果患者LDL-C＞2.6mmol/L或具有多個心血管疾病危險因素，LDL-C控制目標是＜2.6mmol/L；（4）如果最大耐受劑量的他汀治療未達上述目標或LDL-C水平稍高於2.6mmol/L而具有他汀治療適應證的患者，可將他汀治療目標定為較基線降低30％～40％。

　　降脂藥物使用

不管這幾年有關降脂治療出現何種爭論，有一點似乎不會變，那就是在生活方式干預基礎上積極應用他汀治療是血脂管理的首選措施。

AHA/ADA新聲明建議如下，同樣存在一個問題就是，該聲明不按心血管風險高低來區分LDL-C控制目標，中等風險的患者也都建議給予中等強度他汀治療，是否過於積極，畢竟他汀雖好卻並非沒有副作用。

（1）年齡40～75歲的糖尿病患者：①如果LDL-C水平1.8l～4.89mmol/L，應接受中等強度他汀治療；②如果動脈粥樣硬化心血管疾病風險≥7.5％，應接受高強度他汀治療；③即使LDL-C已達標，也應使用中等強度他汀治療。

（2）年齡＜40歲或＞75歲的糖尿病患者需權衡他汀治療利弊。

（3）空腹甘油三酯＞5.65mmol/L需接受貝特類藥物治療，減少胰腺炎風險。

（4）不推薦他汀與貝特類藥物聯用。

AACE/ACE新指南的建議是，不伴有動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）或心血管危險因素的糖尿病和糖尿病前期患者，治療目標為LDL-C＜2.6mmol/L，非HDL-C＜3.5mmol/L，如不達標應考慮他汀治療；對於伴有ASCVD或至少一項主要心血管危險因素（如高血壓、心血管疾病家族史、低HDL-C或吸煙）的糖尿病患者，無論基線LDL-C水平高低，都應在生活方式干預的同時立即啟用他汀類藥物治療，控制目標為LDL-C＜1.8mmol/L，非HDL-C＜2.6mmol/L。如無禁忌證，應首選他汀類藥物。治療後仍不達標者，可考慮他汀類藥物聯合膽汁酸螯合劑、煙酸和/或膽固醇吸收抑製劑。若LDL-C達標，但TG≥2.26mmol/L或HDL-C＜0.91mmol/L，可選擇貝特類藥物、煙酸或大劑量ω-3脂肪酸。

相比於上述指南，CDS新指南有關降脂葯使用一個最大的區別是針對啟用降TG藥物（包括貝特類）的TG切點定得非常高，這也從一個側面看出對他汀的「偏愛」。具體建議如下：

（1）所有下列糖尿病患者，無論基線血脂水平如何，應在生活方式干預的基礎上使用他汀類藥物：①有明確的心血管疾病；②無心血管疾病，但年齡超過40歲並有一個或多個心血管疾病危險因素者（早發性心血管疾病家族史、吸煙、高血壓、血脂紊亂或蛋白尿）；③對低風險患者（如無明確心血管疾病且年齡在40歲以下），如果患者LDL-C＞2.6mmol/L或具有多個心血管疾病危險因素，在生活方式干預的基礎上，應考慮使用他汀類藥物治療。

（2）若TG超過11.0mmol/L，可先在生活方式干預的基礎上使用降TG的藥物（貝特類、煙酸或魚油），以減少發生急性胰腺炎的風險。

（3）對於無法達到降脂目標或是對他汀類或貝特類藥物無法耐受時，可考慮使用其他種類的調脂藥物，如膽固醇吸收抑製劑、膽酸螯合劑、普羅布考、多廿烷醇等。

（4）妊娠期間禁用他汀類藥物。

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