《自然》重磅：超越ATCG！科學家首次合成包含六種鹼基的生命體，自然法則對生命40億年的統治終於被人...

從生命誕生的那一刻起，所有生物的「命運」都被ATCG這個四個字母控制。

40億年來，沒有任何生命能夠擺脫「上帝」創造的這套自然法則。

今天奇蹟終於發生了。

來自美國加州Scripps研究所的生物合成大牛Floyd Romesberg教授，成功打破了ATCG的束縛。他首次用自己在實驗室合成的、自然界中不存在的X-Y鹼基對和相應的氨基酸，成功在實驗室創造了包含ATGCXY6種鹼基的全新生命體。這一重要發現刊登在頂級期刊《自然》雜誌上（1）

Romesberg教授

這一發現被給予了很高的評價。來自哈佛大學的生物合成大牛George Church教授認為，這是「人類探索生命基石的里程碑事件」。而《自然》雜誌配發的評論更是認為Romesberg教授合成出了一種「外星」DNA。

高中生物告訴我們，組成DNA的ATGC四種鹼基可以隨機排列形成64種不同的包含3個鹼基的組合，形成生命的遺傳密碼，每個密碼編碼一種相應的氨基酸。

不過由於某些不同的密碼子，編碼著相同的氨基酸，例如CGC，CGA，CGG和CGT都代表精氨酸。所以事實上，地球上所有生命所需的蛋白質主要由20種氨基酸組成的，無論是細菌還是人類。

正常DNA的化學結構組成

而在長達40億年的漫長進化過程中，即使基因為了更好的生存，不斷的讓DNA產生突變，但始終沒能掙脫「上帝」的束縛，永遠只能在64個密碼子、20個氨基酸之間隨機組合以產生新的生命。

雖然基因努力了40億年都沒能成功擺脫「上帝」的束縛，不過這並沒有讓科學家們喪失挑戰「上帝」法則，製造出具有全新功能生命體，實現生物合成領域終極夢想的信心（2）。

而為了實現這一夢想，最直接的想法就是創造一種全新的有生物活性的人造鹼基對。因為，一旦可以在DNA中插入一個新的鹼基對，將會使DNA由6種鹼基組成，理論上可以隨機組合形成216種密碼子，最終編碼172種氨基酸。

我們可以想像一下，僅憑64個密碼子，20種氨基酸就能形成地球上那麼多的生命；那麼216個密碼子，172種氨基酸也就意味著，未來生命的形式更加會有無限可能，比如出現一個金剛狼什麼的。

當然，實現這一終極理想並沒有那麼簡單，需要很多科學家的共同努力。

事實上，早在上個世紀70年代時，就有一些學者想要挑戰「上帝」法則，對遺傳密碼進行擴展，不過一直沒能成功。

直到20多年後，蘇黎世瑞士聯邦理工學院的化學家Steven Benner領導的團隊，才首次合成出包含人工改造後的非天然鹼基的DNA分子，同時這些新的DNA分子還能在試管中自我複製，並製造RNA和蛋白質（3）。初步證明了這一想法是可行的。不過當時人們製造的這些DNA分子僅在試管中才有活性，一到活細胞內就失活了。

終於，在2014年的時候，Romesberg教授的實驗室取得了質的飛躍，他們成功的將自己合成人造鹼基植入了大腸桿菌的基因組，能夠在大腸桿菌中自我複製和轉錄。不過由於這些人工合成的鹼基嚴重阻礙了DNA的生長，很快就被細菌除掉了；同時這種新的鹼基尚不能指導蛋白的合成（4）。

隨後，Romesberg教授對這一對鹼基進行了系統的修飾，並成功的合成出了不會被大腸桿菌排斥的人造鹼基，能夠長期存活於大腸桿菌內。不過雖然結構修飾可以使這些鹼基穩定的存在於大腸桿菌體內，但是它們仍舊不能指導蛋白質的合成（5）。

因為mRNA在翻譯成蛋白質的過程中需要核糖體，搬運氨基酸的tRNA以及與人造鹼基相對應的氨基酸的參與。而在大腸桿菌體內，並沒有能夠識別新鹼基的tRNA存在，所以蛋白質無法被合成。

而現在，Romesberg教授終於突破了最後的障礙。他們成功的創造了一種改良過的tRNA以及相應的氨基酸，能識別人造鹼基，同時將人工合成的氨基酸運輸到核糖體中。在那裡，這些氨基酸被整合進了大腸桿菌所表達的蛋白中。同時，研究人員還運用了多種檢測技術證明了，這種蛋白中的確存在人工合成的氨基酸。

改良後的tRNA識別密碼子

這一試驗的成功表明，人工合成的鹼基對也能完成信息的儲存和提取。意味著人類真正意義上打破了「上帝」定下的規則，即所有生命都由ATGC四個字母控制。

也就是說未來人們將可以按照自己的要求操縱和改造遺傳信息，而不再僅僅局限於A，T，G，C四個字母之中。所以接下來，我們現在需要仔細想想到底要造什麼功能的生命體了（例如萬磁王orX教授）。

正如Romesberg教授所說，「這就好像一個孩子跑進了糖果店，過去的20年里，這個孩子一直為進入糖果店而痴迷。突然之間，他需要考慮想要什麼樣的糖果了（6）。」

目前Romesberg教授已經自己成立了一家生物技術公司，試圖將非天然的氨基酸加入蛋白質中，做成藥物。這種方法可以用來設計更容易被細胞吸收的藥物，或者毒性更低或者分解更快的藥物。

此外，在未公開的研究中，Romesberg教授還表示，他們目前已經成功的將人工合成的鹼基對插入到對抗生素耐葯細菌基因的關鍵位點上，可以使表達這種鹼基的細菌對於青黴素類抗生素異常敏感。

參考資料：

1.https://www.nature.com/articles/nature24659

2.Leduc, S. The Mechanisms of Life (Rebman, 1911).

3.Switzer C, Moroney S E, Benner S A. Enzymatic incorporation of a new base pair into DNA and RNA[J]. Journal of the American Chemical Society, 1989, 111(21): 8322-8323.

4.Malyshev D A, Dhami K, Lavergne T, et al. A semi-synthetic organism with an expanded genetic alphabet[J]. Nature, 2014, 509(7500): 385-388.

5.Zhang Y, Lamb B M, Feldman A W, et al. A semisynthetic organism engineered for the stable expansion of the genetic alphabet[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2017: 201616443.

6.http://www.nature.com/news/alien-dna-makes-proteins-in-living-cells-for-the-first-time-1.23040#/b3