女性化激素治療概述

女性化激素治療概述

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第七章 女性化激素治療概述

主要作者： Madeline B. Deutsch, MD, MPH

導言

女性化激素治療的目標是發展女性的第二性徵，並抑制/減少男性的第二性徵。一般影響包括乳房發育（通常到Tanner階段2或3），面部和身體皮下脂肪的重新分布，肌肉質量的減少，體毛的減少（以及較小程度的面部毛髮），汗液和氣味模式的變化

，以及阻礙和可能逆轉頭皮脫髮。性和性腺的影響包括勃起功能的降低，性慾的改變，精子數量和射精液的減少或缺失，以及睾丸大小的減少。 女性化激素治療也會帶來情緒和社交功能的變化。

治療的一般方法是將雌激素與雄激素阻斷劑結合，在某些情況下加入孕激素。

雌激素

用於女性化治療的雌激素的主要類別是17-β雌二醇，其是一種「生物同一」激素，因為它在化學上與人卵巢所分泌相同。一般方法類似於無性腺（即特納綜合征）或絕經期狀態中的雌激素替代，但包括一些劑量修改。 17-β雌二醇（或簡稱雌二醇）最常通過透皮貼劑，口服或舌下含服給葯，或注射共軛的酯（戊酸雌二醇或環戊丙酸雌二醇）。沒有對注射戊酸雌二醇或環戊丙酸雌二醇進行過結果研究，可能是因為如今它們在跨性別護理環境之外不常使用；由於這種有限的使用，製造商幾乎沒有動力生產這種藥物，並且已經有短缺報道。雌二醇的其他給葯途徑如透皮凝膠或噴霧劑被配製用於治療絕經期血管舒縮癥狀；這些途徑儘管在一些跨性別女性中方便有效，可能無法達到生理女性範圍內血液水平。專業藥店也有複合外用乳膏和凝膠；如果要使用這些藥物，建議處方者與復方藥劑師協商，以了解個別製劑的具體細節和劑量。也存在復方戊酸雌二醇或環丙戊酸雌二醇注射劑，並且對於那些必須為其處方支付現金的人來說，可能是短缺時的或更具成本效益的替代方案。

結合馬雌激素（倍美力?）如今不被建議使用，原因包括無法精確測量其血液水平和可能的促凝性與心血管風險。[1,2]馬雌激素來源於懷孕的、留置尿管的馬的尿液

，沒有證據證明其效果比常用的人類雌激素效果更優。關於馬雌激素的生產方法已經提出了倫理問題。 （http://www.aspca.org/fight-animal-cruelty / equine-cruelty / premarin.aspx）

炔雌醇是避孕製劑中使用的合成雌激素[1]，與血栓形成風險增加有關[3,4]。在避孕方面，炔雌醇具有更一致和可靠的循環控制，因此具有更好的耐受性，可以平衡潛在的增加靜脈血栓栓塞的風險。[5] 在性別確認的情況下，不需要考慮循環或調節出血，因此炔雌醇的使用及其固有風險不被認可（評分：T O S）。

雌激素的副作用可能包括偏頭痛，情緒波動，潮熱和體重增加。

抗雄激素——一般方法

抑制睾酮產生和阻斷其作用有助於抑制/最小化男性第二性徵。 不幸的是，許多這些特徵在青春期後是永久性的並且是不可逆轉的。 與先前用於影響垂體促性腺激素抑制的超生理雌激素水平（及相關風險）相比，雄激素拮抗劑允許患者使用較低的雌二醇劑量。[6]

螺內酯是美國最常用的雄激素拮抗劑。螺內酯是一種保鉀利尿劑，在較高劑量下也具有直接的抗雄激素受體活性以及對睾酮合成的抑制作用。[6]根據用於治療脫髮的非跨性別者中的數據，每日200mg的藥量是安全的，而高達每日400mg的劑量也沒有造成負面效應。[7]高鉀血症是最嚴重的風險，但其發生十分罕見，除非使用者腎功能不全，或在沒有密切監測的情況下用於正在使用ACE或ARB類降壓藥者。由於其利尿效應，使用者可能有自限性的多尿、多飲和體位性暈厥。

5-α還原酶抑製劑包括非那雄胺和度他雄胺。非那雄胺能阻斷2型和3型5-α還原酶介導睾酮轉化為強效雄激素二氫睾酮的過程[8]。每天1mg非那雄胺被FDA批准用於治療男性型禿髮，而5mg劑量被批准用於治療前列腺肥大。[9]度他雄胺0.5mg更有效地阻斷1型還原酶，其存在於毛囊皮脂腺單位中，因此可具有更顯著的女性化效果。由於這些藥物不會阻止睾酮的產生和作用，因此它們的抗雄激素作用小於完全阻斷時的抗雄激素作用。對於那些不能耐受的人，或者使用螺內酯的禁忌症，5-α還原酶抑製劑可能是一個很好的選擇。 5-α還原酶抑製劑也可用作尋求部分女性化的患者的單一藥劑，或用於在完全雄激素阻斷或睾丸切除術後繼續表現出男性化特徵或脫髮的患者。

抗雄激素——其它方法

抗雄激素還可以單獨使用，以減少男性化和引起極小乳房發育，或用於那些希望首先探索單獨降低睾酮水平的患者，或有雌激素治療禁忌症的患者。

在沒有雌激素替代的情況下，一些患者可能有令人不快的潮熱癥狀和情緒與動力低落。 在接受前列腺癌治療的男性中，長期完全雄激素阻斷而沒有激素替代導致骨質流失，預計這種效應也會發生在跨性別人群中。[10]對於此類人群，在調整用藥劑量以達到期望的臨床效果和目標睾酮水平之外，同時需要監測促性腺激素（卵泡生成素LH和黃體生成素FSH）水平。足夠低的監測結果能說明當前激素水平足以維持骨密度（評分：T O W）。[11]

在許多國家，醋酸環丙孕酮，一種具有強抗雄激素活性的合成孕激素被廣泛使用。

醋酸環丙孕酮與罕見的暴發性肝炎發作有關。[12] 比卡魯胺是一種用於治療前列腺癌的直接抗雄激素，也具有較小但未完全量化的肝功能異常風險（包括幾例暴發性肝炎）; 雖然在考慮比卡魯胺在前列腺癌治療中的益處時，這些風險是可接受的，但在性別確認治療的背景下，這種風險得到了較少的認可。[13] 目前沒有證據可以證明這種分析。

在一些患者中，使用標準方案可能難以甚至不可能完全阻斷雄激素。在具有良好藥物依從性的最大抗雄激素劑量給葯中的情況下，如果睾酮仍舊持續升高，應考慮自主內源性產生（即腫瘤）以及未公開的外源性睾酮（即為維持勃起功能）。睾丸腫瘤的評估應該進行陰囊檢查，以及檢測血清人絨毛膜促性腺激素（hCG）、乳酸脫氫酶（LDH）和甲胎蛋白（AFP）水平，並在可能的情況下進行陰囊成像[14]。一旦排除了這些原因，其他選擇可包括促性腺激素釋放激素類似物（GnRH）或睾丸切除術。 GnRH類似物常用於需要青春期延遲的青春期前跨性別青少年的治療[15]，並且在跨性別成人的護理中也有描述[16]。使用GnRH類似物的缺點主要包括成本和獲得保險的困難，以及需要重複注射、或每日多次鼻腔噴霧、或手術植入。睾丸切除術，對於不願意保留性腺的跨性別女性可能是理想的選擇；這個簡短、便宜的門診手術只需要幾天的時間進行康復，並且不排除將來進行陰道成形術。

孕激素: 孕激素在女性化激素治療方案中的作用尚未得到合理設計的研究的證實，但是許多跨性別者和藥物提供商報告了其促進乳房及乳暈發育、情緒改善和性慾增長。[17,18]沒有證據表明在跨性別護理環境中使用孕激素是有害的。實踐中有的使用者對孕激素的使用反映良好而有的使用者可能發現其對情緒的負面影響。儘管通過對促性腺激素的拮抗，孕激素存在抗雄激素的作用，孕激素同樣在理論上有直接促進雄化的風險。該類藥物包括微粉化的生物同一孕酮（黃體酮）[2]以及許多合成孕激素。

在跨性別護理中最常用的合成孕激素是口服醋酸甲羥孕酮（安宮黃體酮）。

雖然婦女健康倡議（WHI）對使用甲羥孕酮的心血管疾病和乳腺癌風險存在擔憂，但由於多種原因，這些擔憂可能不適用於跨性別醫療。首先，跨性別女性可能比非跨性別女性患乳腺癌的風險更低。其次，WHI的這一分支涉及在更年期婦女的樣本中使用結合的馬雌激素與甲羥孕酮的組合，其中一些在激素開始時長達絕經後10年。第三，雖然具有統計學意義，但WHI研究結果的臨床意義至多是微乎其微的。該研究旨在評估更年期激素療法在預防慢性病中的作用。共軛馬雌激素加甲羥孕酮組的實際發現是每10 000人年超過7次心臟事件事件的絕對風險，8次中風，8次肺栓塞和8次浸潤性乳腺癌，而總體死亡率無變化。[19]因此WHI的這個分支較早停止並且得出結論，聯合更年期激素療法不適用於預防慢性疾病。

性別確認護理與WHI的研究結果存在許多差異：人群往往更年輕；不使用馬雌激素；治療重點不是預防慢性疾病而是性別確認干預措施，而這些措施對精神健康和生活質量有很多益處。考慮統計上和治療目標的差別，增加極小的總體風險，沒有差別的死亡率，以及更新的同時使用其他形式雌激素的數據得到確認，在跨性別女性中使用孕激素的風險可能極小甚至不存在（評分：NT OM）。

注射用醋酸甲羥孕酮（Depo-Provera?）在跨性別女性中較少使用。其他合成孕激素可根據處方集限制使用;

一些證據表明，去甲孕烷衍生的孕激素（炔諾酮、甲炔諾孕酮[3]）可能會增加靜脈血栓栓塞的風險。[20]

表 7-1. 激素準備和藥量(評分: T O M)

許多使用者渴望開始最大劑量的女性化激素治療，而不願將劑量緩慢增加。存在較弱證據顯示從較低劑量雌激素開始治療並隨時間增加劑量能增進跨性別女性的乳房發育。螺內酯的雌激素受體激動劑作用可能會限制乳房發育，因為其可能導致未成熟的乳房芽融合。正因如此早期僅使用緩慢增加的雌二醇而隨後增加螺內酯可能是一種替代性的方法[17]，這也與青春期延遲兒童中的實踐相一致。（評分： T O W）隨時間增加的螺內酯劑量同時也可以減少體位性暈厥或多尿等副作用。建議藥物提供者在開始提供激素前與使用者討論這些考慮因素從而確保使用者在得到足夠信息的情況下做出決策。

表 7-2. 女性化激素治療的實驗室監測

藥量滴定和監測概述

對跨性別者激素水平的詮釋尚不是循證的，非跨性別人群中的生理激素水平可被用作參考區間。然而，順性別女性中的雌激素水平未必與特定的第二性徵有相關性（即，順性別女性中較高的雌激素水平未必帶來更大的乳房），而且特定的生理表現可能有複雜的原因，尤其是依賴於遺傳和HRT開始的年齡。劑量的增加應當在醫療反饋、激素水平監測和安全性監測（在有風險因子的情況下，如螺內酯使用者的吸煙、腎功能和血鉀）。一般的劑量調整方法，是同時增加雌激素和抗雄激素劑量直至雌激素水平落入生理女性範圍；在這一目標達成時，劑量調整可以專註於增加雄激素拮抗。

雄激素的藥量滴定可能有幾種方法。一種方法是繼續增加雌激素直至達到女性生理範圍的上限。這種方法的缺點是患者可能開始出現如下所述的雌激素副作用。另一種方法是維持目前的生理雌激素劑量並在抗雄激素和/或添加孕激素時增加藥量。

一些提供者選擇不使用激素水平測試，僅監測臨床進展或變化。這種方法的風險在於，如果激素水平（特別是睾酮）沒有達到目標範圍，但根據臨床檢查判斷進展是合適的，女性化的程度可能是達不到最優，並且激素水平不符合一般生理情況的狀況也會被掩蓋。相反，內分泌學會指南建議每3個月監測激素水平。[21]在實踐中，這是不現實的，並且一旦達到穩定劑量就不再帶來更多價值。一項跨性別女性服用4mg /天分劑量口服雌二醇或100mcg透皮雌二醇加100-200mg /天分劑量螺內酯的前瞻性研究發現，所有女性均達到生理雌二醇水平，但只有2/3的女性達到女性睾酮水平水平。[22]一些性別非常規/非二元患者可能更喜歡維持中間範圍內的雌二醇或睾酮水平。無論選擇何種初始劑量方案，劑量可以在3-6個月間向上滴定。檢查第3個月和第6個月時的雌二醇和睾酮水平，並相應地滴定劑量。對於那些使用螺內酯的患者，在第3個月和第6個月檢查腎功能和血鉀，然後每6-12個月檢查一次。雖然激素水平的實驗室監測可能看起來很複雜，但其難度與由初級保健提供者管理的其他類似複雜的實驗室監測的病症（例如甲狀腺疾病，抗凝或糖尿病）相似。

一旦激素水平達到了目標範圍，只需要每年監測激素水平即可。與其他涉及維持激素治療（更年期或避孕）的情況一樣，對於穩定的激素治療方案，每年一次就診就足夠了。其它在維持階段需要測量激素水平的原因包括顯著的代謝改變（如發生糖尿病或甲狀腺異常）、顯著體重改變、主觀或客觀的雄化證據，或新的可能由激素不平衡造成或加強的癥狀（如潮熱或偏頭痛）。此類情況下激素使用者可能需要更頻繁地就醫以處理並髮狀況。就醫頻率的增加對於具有複雜心理社會情況的患者也可能是有用的，以允許提供輔助或環繞服務。

目前的內分泌學會建議包括僅測量總睾酮和雌二醇。

這與內分泌學會的建議一致，即只有在睾酮缺乏的情況下，除非是臨界睾酮水平，才會對非跨性別男性的睾酮進行監測。 然而，由於睾酮在確保最大化女性化方面特別值得關注，因此跨性別女性中生物可利用睾酮的計算可能仍然具有價值。

具體而言，外源性雌激素（尤其是口服）可能與性激素結合球蛋白（SHBG）水平升高有關; 這種升高因人和激素治療方案而異。 因此，在患者關注或總睾酮在女性範圍但仍有持久的男性化特徵的情況下，計算生物可利用的睾酮可以幫助微調激素方案以獲得最佳效果。

在跨性別護理的背景下，對實驗室結果的解釋需要特別注意。許多來源公布了血清雌二醇，總雌激素，遊離/總和/生物同一睾酮和性激素結合球蛋白的目標範圍。但是，這些具體範圍可能因不同的實驗室和技術而異。此外，如果患者的登記性別與其預期的激素性別不同，則實驗室結果報告中提供的參考範圍的解釋可能不適用。例如，仍然登記為男性的跨性別女性將得到為男性報告的實驗室參考範圍；很明顯，這些範圍不適用於使用女性化激素治療的跨性別女性。性別酷兒或性別非常規/非二元患者的激素水平可能故意處於男性和女性規範的中間範圍。鼓勵醫療提供者諮詢當地實驗室以獲得「男性」和「女性」規範的激素水平參考範圍，然後再根據當前激素性別而不是登記的性別來應用正確的範圍解釋結果。

監測雌二醇水平

2009年內分泌學會指南建議監測血清雌二醇水平並維持在順性別女性的周期中點[5]水平。 [21] 這一建議僅基於專家意見且可能過分保守，同時激素水平常常難以準確控制。[23]

鼓勵提供者檢查其本地實驗室雌二醇測定的特定雌二醇參考範圍，因為這些可以變化。沒有證據表明在充分的抗雄效果下較高的雌二醇水平能帶來更多的女性化或乳房發育。

維持雌激素水平在非跨性別女性經期的生理範圍內可以最大限度地降低風險和副作用，並且在臨床上有意義。

注意，雌二醇測定不能準確測量結合雌激素（倍美力?）或炔雌醇（在大多數組合口服避孕藥中存在）的水平，並且通常會導致較低的測量結果。

在自行使用結合雌激素或炔雌醇的患者中，檢查總雌激素水平是合理的，這可以在這些情況下提供更準確的估計。

該測定還測量少量雌激素，例如雌三醇和雌酮。 有證據表明，與腸胃外形式相比，使用口服雌二醇會導致首次肝臟代謝導致的雌酮血清水平升高[24,25]。這可能解釋了為什麼有些患者在使用相同劑量的不同形式雌激素下「感覺不同」。

監測睾酮水平

非跨性別男性中，由於與促性腺激素的脈衝釋放相關，睾酮水平會快速波動（在早晨時間內水平較高），因此睾酮水平難以測量。遊離睾酮代表未與血清蛋白結合的睾酮部分，並且取決於性激素結合球蛋白（SHBG）的水平。雖然可以測量遊離睾酮，但分析並不可靠。[26]關於自由與總睾酮水平的作用缺乏共識；總睾酮水平可靠且容易獲得，但它們沒有描述實際的生物可利用睾酮水平。生物可利用的睾酮是遊離睾酮加上與白蛋白弱結合的睾酮。[27] SHBG在雌激素存在的情況下升高，尤其是存在外源性雌激素補充時，而對於口服雌激素的情況，由於存在肝臟首過效應，效果比腸外途徑更顯著[28]。對於跨性別護理，內分泌學會建議監測總睾酮水平，目標範圍<55ng / dl[6]。[21]生物可利用睾酮的計算可能有助於指導給葯，並且可以從總睾酮，白蛋白和SHBG水平計算得到（http://www.issam.ch/freetesto.htm）。.[29]生物可利用睾酮的一般參考範圍是> 72ng / dl（2.5nmol / L）。[30-32]

監測促性腺激素水平

必要時，可以使用當地的正常性腺狀態下實驗室範圍作為參考來測量促性腺激素（促黃體生成素LH和卵泡生成素FSH）水平。

在使用注射雌激素的患者中監測激素水平

雌激素注射劑的葯代動力學研究十分有限。兩項早期研究僅檢查了單劑量葯代動力學，因此無法應用於穩態給葯。[33]在每月合併5mg雌二醇環丙酸酯和25mg醋酸甲羥孕酮的可注射避孕藥的情況下，雌二醇水平的研究發現注射後2-4天達到峰值水平，最大雌二醇水平約為250pg / ml，谷濃度約為50pg / ml。 [34,35] 在前文推薦的劑量下能達到生理雌二醇水平，而更頻繁的注射能減少激素波動。對注射劑使用者而言，一般只需要在周期中點測量雌二醇水平。然而如果使用者有周期癥狀（如偏頭痛和情緒波動），在波峰（注射後1-2天）和波谷時測量雌二醇和睾酮水平可能揭示給葯周期中激素的劇烈波動。在這種情況下，建議改用口服或經皮藥物，或減少給葯周期（注意同時減少每次的藥量，從而維持相同時間裡總劑量不變）。一項研究表明，當雌二醇皮下注射而不是肌內注射時，葯代動力學結果相似[34]。

解釋性別相關的非激素實驗室結果

鹼性磷酸酶（ALP）、血紅蛋白（HGB）與紅細胞壓積（HCT）和肌酐（Cr）水平會隨檢查者的當前激素狀況而變化。一系列因素對這些變化有影響：骨量、肌肉量、肌細胞數量、是否有月經，以及睾酮的紅細胞生成效應。儘管跨性別女性沒有月經，激素水平在女性範圍內者將失去男性睾酮的紅細胞生成效應，因此使用女性的參考值下限來解釋血紅蛋白和紅細胞壓積水平是合理的。同時，由於不存在月經和在尚保留性腺者中可能的未被檢測到的脈衝式雄激素和活動，使用男性的參考值上限同樣是合理的。對跨性別女性而言，考慮到原本的骨骼和肌肉量/肌細胞數，肌酐和鹼性磷酸酶使用男性的參考值上限也是合適的。這在註冊為女性的螺內酯的跨性別女性中特別重要：她們可能具有顯示異常升高的肌酸酐的實驗室結果標誌。在這些情況下，提供者應參考其實驗室的男性正常範圍。[19]

表 7-3.女性化激素治療中的跨性別女性解釋部分實驗室結果時的正常值上下限

基於患者中心目標的個體化藥量

一些患者可能需要有限的激素效應或男性和女性性別特徵的混合。實例包括保留勃起功能而在其它方面最大化女性化，或除了身體或面部毛髮消除或乳房增長之外的最小女性化效果。雖然操縱給藥方案和選擇藥物可以使患者實現這一目標，但與患者就預期和未知因素進行清晰的討論非常重要。具體而言，不可能預先選擇可預測地允許患者達到特定性別特徵配置的精確激素方案。

此外，個體遺傳和生理差異可導致血液水平以及使用相同途徑和劑量的不同個體之間對治療的響應的廣泛變化。在這些情況下，最好的方法是從低劑量開始，緩慢前進，滴定效果。同時，對激素治療的反應也是個體化的，並且諸如乳房增長的度量在程度和時間過程中都是可變的。速度和女性化程度的可能預測因素包括遺傳學，治療開始時的年齡和體質。[17]應在典型的時間範圍內為患者提供改變建議，並建議她們避免與其他人的經歷進行比較。不可靠來源表明最大限度的女性化可能會在2 - 5年內發生。[36]

特殊考慮與狀況

煙草使用：

煙草使用與雌激素治療相結合會增加靜脈血栓栓塞的風險。吸煙的所有跨性別女性應在每次訪問時就煙草風險和戒煙方案提供諮詢。許多跨性別女性可能無法或不願意戒煙；這不應該代表雌激素治療的絕對禁忌症。經過深入細緻的知情同意討論後，使用降低危害的方法開出雌激素是合理的，經皮吸收雌激素方式更受傾向。 阿司匹林81mg/日可被視為吸煙者的另一項預防措施，但沒有證據表明靜脈血栓栓塞預防和消化道出血之間的風險/受益比率（評分：X C W）。 優先使用雌激素以使風險最小化（評分：T O S）。

失去勃起功能：

考慮到使用這類藥物時的典型禁忌症和預防措施，西地那非（萬艾可）和他達拉非（希愛力）可用於在任何階段或任何女性化激素治療方案中保留勃起功能。個體結果可能有所不同。取決於患者的目標，檢查總睾酮和生物可利用的睾酮水平，並考慮減少雄激素阻斷以允許睾酮增加是合理的。

低性慾：

對於跨性別女性性慾的研究發現，83％從未或很少經歷過自發的性慾，76％從未或很少經歷過反應性慾，22％以某種方式滿足上述兩項而到達性慾減退症（HSDD）的標準，從而導致個人或人際關係上的痛苦。該研究還發現生殖器手術後性慾降低。[37]另一項研究發現，跨性別女性的HSDD率為34％，非跨性別女性為23％。該研究發現，跨性別女性的性慾和睾酮水平之間沒有相關性，儘管在非跨性別女性中激素和慾望之間存在顯著相關性。[38]一項未發表的研究發現，性慾和睾酮水平之間存在正相關關係，但用硫酸二氫表雄酮（DHEA-S）治療無效。[39]因此，目前尚不清楚HSDD是否與雄激素阻斷或性腺切除後激素變化有關，或與激素治療或生殖器手術相關的解剖學、功能和心理變化有關。

性腺摘除術後：

由於雌激素給葯應基於生理女性水平，因此在性腺切除術後不需要減少雌激素給葯。一些患者可以選擇使用較低劑量，只要給葯足以維持骨密度就是合適的。可以根據LH和FSH水平來評估在性腺摘除術後低雌激素替代者中給葯的充分性（分級：T O W）。[11]

年長跨性別女性：

年長的跨性別女性初始治療可能具有較慢和較小程度的變化。

由於老年人的並髮狀況水平較高，因此可能存在較高的不良反應風險。 儘管如此，大量女性已經開始在較高年齡使用激素，並且據報道安全性和滿意度可接受。[40] 沒有證據支持年長的跨性別女性應當繼續使用或停止使用激素。

由於美國絕經的平均年齡為49歲[41]，因此在接受性腺切除術的跨性別女性中考慮在50歲左右停止激素治療是合理的。這可能與非跨性別女性經歷更年期相似。保留性腺但停止激素治療的跨性別女性可能會恢復男性化 建議討論這種方法的利弊，並進行個性化的共同的決策。

垂體腺瘤（催乳素瘤）和溢乳：

催乳素升高和垂體泌乳素瘤的生長是與雌激素治療相關的理論風險；有幾起病例報道。[42]然而，隨著生理劑量的雌激素的施用，與非跨性別女性的群體背景率相比，沒有明確的證據說明催乳素瘤的風險增加。此外，內分泌學會關於偶發性泌乳素瘤治療的指導方針只是在沒有暗示性視覺或其他癥狀（顯著溢乳、頭痛）下的期待治療。[43]無癥狀跨性別女性的血清催乳素水平常規篩查不會對治療產生影響，如果進行進一步檢查，可能會導致成本或傷害。因此，建議僅在視力障礙、過度溢乳的情況下，或在新發頭痛的情況做出考慮，對血清催乳素水平進行檢查。值得注意的是，一些跨性別女性在其激素療法療程的早期經歷了極少量的溢乳。來自一個以上導管和/或雙側的非血性少量溢乳的存在幾乎肯定是生理性的，並且不值得進一步評估。

靜脈血栓栓塞：

來自更年期女性研究的數據表明，使用透皮雌二醇不會增加靜脈血栓栓塞的風險[44]。當使用結合馬雌激素（倍美力?）時，有一些數據提示血栓形成和心血管風險增加[1,2]。與口服17-β雌二醇相關的風險數據是矛盾的，一些表明沒有增加的風險，另一些表明風險增加2.5-4倍。[20,44]即使在增加2.5倍的情況下，一般人群中靜脈血栓栓塞的背景率也很低（千分之一至萬分之一），因此存在絕對風險增加很少。[3]有弱證據表明口服雌二醇舌下給葯可能由於繞過了肝臟首過效應降低血栓栓塞風險，一項研究顯示雌二醇峰值血液水平增加13倍，但24小時曲線下面積相似。[45]一項關於舌下雌二醇治療產後抑鬱症的研究發現治療的耐受性良好，而且這種途徑所增加的脈衝性可能能更接近地模仿自然卵巢雌激素的分泌。[46]舌下給葯需要確保雌二醇片劑是微粉化的；雖然大多數常用的雌二醇片劑都是微粉化的，但建議在書面處方（或諮詢配藥藥劑師）中另行說明。

還有一些有限的證據表明更年期婦女靜脈血栓栓塞的風險可能更多地取決於孕激素的選擇，並且孕烷衍生的孕激素如甲羥孕酮與口服雌二醇聯合使用並不會增加風險，而去甲孕烷衍生的孕激素如炔諾酮與口服雌二醇一起使用時可使風險增加80％。[20]之前的研究報道，在使用高劑量（100-200mcg /日）炔雌醇的跨性別女性（同時包含吸煙者和非吸煙者）中，靜脈血栓栓塞的風險增加20至40倍[47,48]。荷蘭跨性別女性的回顧性隊列研究發現，一旦標準方案中炔雌醇被生物同一的雌二醇替代，靜脈血栓栓塞的風險就不會有增加。[49]

沒有充足證據指導具有危險因素或具有先前靜脈血栓栓塞個人史（無論當時是否使用雌激素）的跨性別女性的雌激素治療。使用經皮吸收雌二醇而不進行抗凝治療的具有活化蛋白C抗性（與因子-V Lieden突變相關的高凝狀態的作用機制）的11名跨性別女性的報告顯示在平均64個月治療後沒有發現凝血事件。 [50]

圖1-5描述靜脈血栓栓塞病史或危險因素和雌激素使用的各種情景的方法。 在與主要胃腸道或顱內出血相關的風險背景下，應考慮決定開始間歇性（即長飛機飛行前）或長期抗凝治療或抗血小板治療。不推薦常規靜脈血栓栓塞預防阿司匹林用於未選擇的跨性別人群。 在沒有風險因素的情況下，不推薦常規篩查促血栓形成突變。[50] 無論情況如何，對於繼續吸煙的有靜脈血栓栓塞重要危險因素或病史的患者，不應給予雌激素治療。

圖 7-1. 有靜脈血栓栓塞個人史患者中的雌激素治療

圖 7-2. 有靜脈血栓栓塞家族史而無個人史患者中的雌激素治療

圖 7-3. 使用口服或注射雌激素的患者初次診斷為靜脈血栓栓塞

圖 7-4. 使用經皮吸收雌激素的患者初次診斷為靜脈血栓栓塞

圖 7-5. 使用經皮吸收雌激素且已知有高凝狀態患者出現急性靜脈血栓栓塞

自身免疫疾病：

性激素和自身免疫疾病之間存在某種確定但不完全明確的聯繫。

睾酮與整體免疫抑制有關，自身免疫狀況在非跨性別女性中比男性更常見[51]。 睾酮剝奪導致Th1：Th2比率增加。[52] 然而，這種關係更加複雜，正如懷孕期間多發性硬化症中出現的矛盾改善所證明的那樣。[51] 在已經接受睾丸切除術或完全雄激素阻斷的跨性別女性中，有證據表明補充二氫表雄酮（DHEA）可能會抵消一些向自身免疫的轉變。[53] 女性化治療開始後，應告知患有自身免疫疾病的患者，其病情可能會惡化（或改善）。

激素劑量應該從低劑量開始並且緩慢前進，監測癥狀惡化，並與可能正在管理自身免疫疾病的任何專家合作。

偏頭痛：

偏頭痛具有明確的激素因素，可能會被雌激素治療加劇。

有偏頭痛病史的患者應考慮從低劑量開始，並在耐受時再向上滴定。 口服或經皮吸收雌激素可能優於注射雌激素，考慮到相關的潛在周期性激素變化。[54] 雖然有先兆的偏頭痛與使用口服避孕藥的女性卒中風險增加有關[55]，但尚不清楚這種風險是否在使用生物同一的雌二醇時同樣存在。

精神健康狀況：

雖然激素可能導致情緒障礙（例如經前焦慮症或產後抑鬱症），但沒有明確證據表明雌激素治療與精神健康問題的發作或惡化直接相關。

事實上，有一項研究發現，一旦雌激素治療開始，跨性別女性就會改善社交功能並減少焦慮和抑鬱。[56] 與其他任何患者一樣，跨性別女性的心理健康狀況應通過廣泛的鑒別診斷得到。

由於潛在的周期性水平變化，建議避免注射雌激素，這可能導致或加重現有的情緒癥狀。

癌症史患者中的雌激素治療：

活躍的雌激素敏感性癌症是雌激素治療的禁忌症。 對於既往有雌激素敏感性癌症（乳腺癌，垂體癌）病史的患者，建議諮詢腫瘤科醫生。雖然雄激素剝奪是晚期前列腺癌的主要治療方法，但目前尚不清楚雌激素治療是否可能會給予獨立保護或增加患前列腺癌的風險。[57] 由於假陰性測試的高風險，使用抗雄激素或雌激素治療的患者應認為PSA不可靠。

圍手術期女性化激素使用：

沒有直接研究生物相同雌激素使用者圍手術期靜脈血栓栓塞的風險。兩個英國專業組織的指南建議在圍手術期停止更年期激素治療，但兩者都承認在正確預防（即肝素或壓迫裝置）的情況下可能不需要這樣做。[58]對激素避孕使用者圍手術期使用炔雌醇的研究結果參差不齊，並且存在矛盾和方法學限制。[59]許多外科醫生堅持認為跨性別女性在任何性別確認程序之前和之後都會停用雌激素數周[60,61]。這些建議對外科醫生來說可能是善意的；然而，對於跨性別女性，與性腺切除術同時進行生活和身體改變的過程，雌激素的突然和長期完全戒斷會產生深遠的影響。術後抑鬱症是一個非常重要的問題，並且可能在圍手術期經歷的劇烈激素變化（包括停止雌激素）方面有一些基礎。沒有證據表明缺乏特定危險因素（吸煙，個人或家族史，過量服用或使用合成雌激素）的跨性別女性必須在手術前後停止雌激素治療，特別是適當採取預防措施和進行知情同意討論在此期間停止激素治療的利弊的情況下。可能的替代方案包括使用較低劑量的雌激素，和/或如果尚未使用則改為經皮吸收途徑。[62]

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