腸道微生物如何加入抗癌鬥爭？

本文來源於葯明康德微信公眾號（ID：WuXiAppTecChina）

2015年，Bertrand Routy博士還是Gustave Roussy癌症中心的一位博士生的時候，他經常要去醫院收集癌症患者的糞便樣本。當時他覺得這種行為有失體面。

但是隨後Routy博士發表的研究結果表明，某些腸道細菌似乎可以提高人們對抗癌治療的反應。在那之後人們停止了對這類研究的嘲笑。現在，醫生已經接受了分析患者的糞便樣本，以預測是否會對抗癌藥物產生反應。目前，Routy博士在加拿大蒙特利爾大學健康中心（University of Montreal Health Centre）工作，他認為：「對於很多看不到腸道微生物的臨床相關性的人來說，這是一個新世界。」

微生物組的革命已經顯著影響了生物醫學的方方面面，癌症是這場革命大器晚成的結果。在過去的幾十年中，科學家們已經將腸道微生物的組成與幾十種似乎無關的疾病聯繫起來——從抑鬱症到肥胖症。癌症和微生物也具有一定聯繫：炎症會影響某些腫瘤，還有一些類型的癌症具有感染性。隨著新一類藥物——癌症免疫療法的爆發性增長，科學家們正在探索腸道微生物群如何與這些療法相互作用，以及如何利用這些更好地發揮抗癌效果。

在小鼠和人類中初步發現腸道細菌可以對這類抗癌藥物產生影響後，科學家們開始試圖破譯其中的機制。許多臨床試驗正在測試是否可以操縱腸道微生物群，來改善治療結果。

一些支持者認為，微生物組的策略可能會改變癌症治療的遊戲規則。「這很聰明，」德克薩斯州休斯敦MD安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）的外科醫生Jennifer Wargo博士說。但其他人擔心，現在進入臨床還為時過早。美國馬薩諸塞州波士頓哈佛大學公共衛生學院（Harvard T. H. Chan School of Public Health）流行病學家William Hanage博士認為這一想法「非常有趣」，但他對「目前只提到（微生物組的）有利影響」感到擔憂。

有趣的關係

雖然微生物對免疫療法的影響近三年才出現，但是探索腸道細菌與癌症之間關係的歷史則更長。上世紀90年代，科學家首次將傳染性幽門螺桿菌與胃癌聯繫起來。從那時起，研究還發現了其他細菌與癌症的發生和發展有關。這些微生物能激活炎症反應並破壞粘液層，保護身體免受外來入侵物的傷害，從而創造出有利於腫瘤生長的環境。另外，它們通過使細胞對抗癌藥物產生抗性，來促進癌細胞生存。

腸道細菌也可以幫助抵抗腫瘤。2013年，由Gustave Roussy癌症中心的Laurence Zitvogel博士領導的一個小組和由馬里蘭州Bethesda國家癌症研究所的免疫學家Romina Goldszmid博士和Giorgio Trinchieri博士領導的小組表明，一些癌症治療依靠腸道微生物群來激活免疫系統。

Zitvogel博士的研究小組發現，化療葯環磷醯胺破壞腸道的粘液層後，使一些腸道細菌進入淋巴結和脾臟，激活特定的免疫細胞。對於體內缺乏微生物或用了抗生素的小鼠，藥物在很大程度上失去了抗癌作用。

通過觀察之後，Zitvogel博士決定探索腸道細菌是否會影響檢查點抑製劑這一類免疫療法的反應。這類藥物通常是靶向細胞表面分子（如CTLA4和PD1）的抗體，通過激活人體的免疫系統對抗腫瘤細胞，治療多種類型的癌症。但只有20-40％的患者對檢查點抑製劑有反應。

▲檢查點抑製劑這一類免疫療法（如CTLA4和PD1）通常是靶向細胞表面分子的抗體，通過激活人體的免疫系統對抗腫瘤細胞，治療多種類型的癌症。但只有20-40％的患者對檢查點抑製劑有反應。（圖片來源：《Nature》）

2015年，Zitvogel博士和她的團隊證明無菌小鼠對某種檢查點抑製劑藥物沒有反應，並且給小鼠特定細菌（Bacteroides fragilis）後，治療效果得以改善。

這個觀點開始在學術界流行。伊利諾伊州芝加哥大學（University of Chicago）的癌症臨床醫生Thomas Gajewski博士報道，雙歧桿菌微生物增加了小鼠對癌症免疫治療的反應。這些腸道細菌能提高一些免疫細胞消滅腫瘤的能力。

Wargo博士在2014年的一次會議上看到了這些結果，並且在返回德克薩斯州後立即開始收集接受免疫治療的皮膚癌患者的糞便樣本。去年11月，Wargo博士，Gajewski博士和Zitvogel博士在《科學》上公布了研究結果，證實人體中的免疫療法的積極反應與特定的腸道細菌種類有關。那些因為不相關的感染而服用抗生素的人對免疫療法的反應往往很差。

為了進一步證實這種關聯，研究人員將患者體內的細菌轉移到相同癌症的小鼠模型中。結果表明，移植了「有益」細菌的小鼠，比移植了對免疫療法無效的患者體內細菌的小鼠，腫瘤生長的體積更小。「所有這些結論都非常令人興奮，」波士頓兒童醫院的微生物學家Neeraj Surana博士說：「它們為微生物科學應用到臨床治療提供了可能性。」

走向臨床

研究人員正在證實這種可能性。賓夕法尼亞州匹茲堡大學（University of Pittsburgh）的免疫學家Hassane Zarour博士與默沙東（MSD）合作，收集來自對檢查點抑製劑治療有反應的患者的糞便細菌，並將其轉移到無反應者的腸道中，這一過程稱為糞便微生物組移植。默沙東已經投入了約90萬美元，該試驗將在未來幾周內啟動。

Wargo博士正在計划進行類似的試驗。她與加利福尼亞州舊金山的帕克癌症免疫療法研究所（Parker Institute for Cancer Immunotherapy）和位於馬薩諸塞州劍橋的生物技術公司Seres Therapeutics一起合作，驗證糞便移植能否有效重塑無反應者的腸道微生物群。

在一些非癌症疾病中，微生物組移植正在成為主流治療手段。今年2月份，美國傳染病協會（Infectious Diseases Society of America）建議使用這種療法治療艱難梭菌（Clostridium difficile）腸道感染的患者。但這種方法會有意外感染致病微生物的風險，因此將細菌移植給患者之前必須仔細篩選捐贈者和糞便樣本。目前，已經有公司試圖開發出更安全、使用簡便的微生物藥物。Seres Therapeutics公司，帕克研究所（Parker Institute）和Wargo博士正在從對治療有積極反應患者的糞便中提取細菌，開發出一款藥物並且進行臨床評估。

Gajewski博士和劍橋生物技術公司Evelo Biosciences合作研究類似的方法。他們的試驗將評估含有單一菌株的兩種藥物對不同類型癌症患者（包括結腸癌和皮膚癌）的影響。

Zitvogel博士還沒有計劃開始臨床試驗，但她創辦了一家初創公司EverImmune，也在開發一種基於微生物組的藥物。

目前，微生物與免疫治療相互作用機制尚不清楚。一個被廣泛接受的假設是，微生物通過促進免疫系統激活，從而增強機體對腫瘤的反應。但確切的機制，包括哪種細菌能調節免疫細胞，仍然是一個謎。

研究人員希望臨床試驗將有助於解決這個問題。Wargo博士正在研究細菌代謝物。她的團隊希望從患者的糞便和血液中找到能預測治療效果的特定代謝標誌，同時記錄試驗參與者的腫瘤和血液中的免疫細胞數量。

Gajewski博士認為，微生物可能通過刺激腸道細胞產生某些分子來釋放免疫反應。他的團隊正在測試循環免疫細胞前體是否會在給予小鼠特定細菌時改變其行為。

為時尚早，還是恰到好處？

鑒於不確定性，一些科學家認為在人體中測試這些方法存在風險。Surana博士說，一些試驗參與者可能會出現副作用。改變個體微生物組的構成也可能導致其他健康問題。

糞便移植有很多未知因素。Wargo博士說，他們已在非癌症人群中證明這種療法是安全和有效的，但也會導致意想不到的結果，包括體重增加和肥胖。Wargo博士認為，「我們需要從這些試驗中學習。」

Gajewski博士計劃一次只測試一種雙歧桿菌菌株的效果，他有充分的理由保持自信。「人類服用雙歧桿菌已經有一千年歷史了」。這些細菌存在於嬰兒的腸道，隨著成長而減少，所以它們至少應該是安全的，他補充道。

但目前還不清楚單個菌種是否可以幫助癌症患者，如果能的話，是什麼細菌發揮作用。去年發表在《科學》雜誌上的幾篇論文，都聲稱不同的細菌能獲得最好的治療結果，即使是對於相同的癌症和療法。

Wargo博士說，研究人員觀察了來自法國和美國的癌症患者，因此飲食可以解釋其中的一些差異。但樣品採集，數據分析和統計方法的差異也可能導致結果偏差。法國國家農業研究所的生物學家Jo?l Doré博士在2011年啟動了國際人類微生物組標準（International Human Microbiome Standards，IHMS）項目，目的是提高微生物組研究的數據重現性。

Hanage博士舉例說，即使是對美國患有同一類型癌症的人進行分析的兩個研究報告，確定與積極反應相關的微生物也僅有部分重疊。如果研究人員不能找出這些差異的原因，他們可能無法解釋試驗的結果。

Hanage博士指出，在開始臨床試驗之前，這三個小組應該嘗試重現對方的結果，產生一組「有益」微生物。這些細菌中的任何一種都可能是有用的方法。但是不一致可能意味著結果不能重複。

這是微生物組研究常見的一個問題。劍橋麻省理工學院的微生物學家和癌症生物學家Susan Erdman博士說，IHMS項目制定的標準應該會提供幫助，但是科學家們不一定願意採納。她認為，採用統一標準可能會以創新為代價——通過在不同的環境中進行實驗，研究人員才能有新發現。

Wargo博士表示，醫院應該規範採集樣本和分析的方法，以及在更大的患者群體中驗證研究。自去年以來，她的研究小組分析了500多名接受過不同療法的皮膚癌患者的糞便。研究人員正在分析用兩種免疫療法聯合治療的患者，以確定哪些腸道細菌可以調節對這種組合療法的反應。Wargo博士希望腸道微生物群最終能幫助確定哪些患者會對哪些抗癌治療有反應。「我們能用它來做生物標記物嗎？這是一個有挑戰的問題。」她說。

在短期內，科學家會收集更多的樣本。在癌症治療領域，「腸道微生物研究已經從被忽視變成超流行」。現在，科學家只需要不辜負自己的聲譽。