基於詢證醫學的結腸癌輔助化療

全網發布：2011-06-23 21:27 發表者：薛興陽 (訪問人次：1427)前言結直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一，據估計2007年全球結直腸癌新發病例116.7萬，佔全部癌症新發病例的9.47％，排在肺癌和乳腺癌之後，位居第三；而同年結直腸癌死亡60.3萬人，仍是人類健康的重大威脅[1]。手術切除是治癒結直腸癌最好的手段，而術後輔助化療能減少部分患者的複發和轉移風險，進一步提高療效。近年來出現了很多被證明對晚期腸癌有效的藥物，包括伊立替康、奧沙利鉑和卡培他濱，這些藥物都在全球範圍內進行並完成了輔助化療的臨床試驗，而正是基於這些循證醫學的證據，使得結腸癌的輔助化療發生了很大的變化。如何分析並利用這些證據，幫助臨床決策，為結腸癌患者進行規範化的輔助化療，是每個臨床醫生面臨的問題；本文將在現有循證醫學證據的基礎上，從適應證、藥物和方案選擇、化療療程和時機等方面對結腸癌術後輔助化療進行綜述，期望為國內業界的規範化治療起到拋磚引玉的作用。如何選擇輔助化療的藥物及方案根據現有循證醫學的證據，選擇合適的藥物和方案是進行規範化治療的最重要環節，這有賴於對各種可供選擇藥物/方案的有效性及安全性，尤其是副作用譜的充分了解。表-1列舉了目前臨床常用的結腸癌輔助化療推薦方案。結腸癌輔助化療的有效性在結腸癌輔助化療中被驗證的藥物和方案主要是氟尿嘧啶類（靜脈/口服）單葯和與奧沙利鉑及伊立替康等的聯合方案。一．靜脈推注5-FU/LV(醛氫葉酸)結腸癌輔助化療的臨床試驗開始於1960年代，但與單純手術相比，化療的額外獲益始終未能證實，直到1988年，NSABP（National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project）C-01試驗[2]首次證實採用MOF方案（甲環亞硝脲、長春新鹼和靜脈推注5-FU）的輔助化療能改善結腸癌的術後生存；在隨後的NSABP C-03[3]、QUASAR[4]及其他一些歐洲試驗[5-9]中，進一步評價了推注5-FU/LV及5-FU/Lev(左旋咪唑)在結腸癌輔助化療中的作用；而協作組0089試驗（INT 0089）[10]則比較了5-FU與Lev、不同劑量組的LV聯合對結腸癌輔助化療的療效，各治療組間未見明顯差別。基於上述的全球臨床試驗，關於靜脈推注5-FU/LV在III期結腸癌輔助化療中的應用，可以得出以下觀點：1) 術後5-FU/LV輔助化療優於單純手術；2) 作為生物調節劑的LV，其低劑量（20mg/m2）與高劑量(200-500mg/m2)療效相當；3) 5-FU/LV輔助化療，6個月的療程療效等於12個月療程；4) 12個月的5-FU/Lev療效優於6個月的5-FU/Lev；5) Lev不再額外增加5-FU/LV的療效；6) 推注5-FU/LV的兩種最常用給藥方法（Mayo方案與Roswell Park方案, 詳見表-1）並不會帶來療效上的差異[11]。總之，作為單葯治療，5-FU/LV（Mayo 或Roswell Park）仍然是結腸癌輔助化療方案的一個選擇，美國NCCN(National Comprehensive Cancer Network)也將此列為結腸癌輔助化療的標準方案之一[12]。二．持續靜脈輸注5-FU在晚期結直腸癌的治療中已經證明，與靜脈推注的5-FU相比較，5-FU持續靜脈給葯不但減少血液學毒性的發生，還會讓療效有所提高，使得在結腸癌的輔助治療中引入5-FU持續靜脈給葯有了依據。目前共有3各大型的臨床隨機對照試驗來比較在結腸癌輔助治療中5-FU靜脈推注與持續輸注的差異，如表-2所示[13-15]。這些試驗的結果均表明療效不論是無病生存（DFS）還是總生存（OS）均未見明顯差異，但5-FU持續靜脈推注帶來的毒副作用更小。由此看來，在結腸癌輔助化療中用持續靜脈輸注來取代經脈推注的5-FU，是比較有道理的。尤其是歐洲的5-FU持續輸注雙周給藥方案（LV5FU2），更是一個經典的方案，PETACC-2試驗比較了Mayo方案與其他另外三種5-FU的靜脈輸注方案(LV5FU2,AIO,TTD,見表-2)在結腸癌輔助治療中作用，2006年ASCO報道了最終結果[16]，三種輸注方案的療效是等效的，而雙周方案LV5FU2安全性和耐受性最佳，因而在歐洲該方案也成為結腸癌輔助化療新的標準方案，也被廣泛用於大型III期臨床試驗中作為對照組來研究其與奧沙利鉑、伊立替康等新葯聯合在結腸癌輔助化療中的作用。5-FU持續靜脈輸注須要埋置輸液港或泵，不但會帶來相關的外周/中心靜脈置管併發症，比如感染、血栓等，也增加了治療的成本，給患者帶來不方便，降低了治療依從性。而氟尿嘧啶口服製劑的應用，則有望解決這些問題。三．氟尿嘧啶口服製劑從藥物經濟學效應-成本的角度分析，能保持療效的氟尿嘧啶口服製劑將會克服5-FU輸注帶來的諸多不便，具有較高的藥物經濟學價值。比較受關注的藥物有UFT（優福定，成分為尿嘧啶/替加氟）和卡培他濱（希羅達），全球有兩項大型III期臨床試驗來評價這兩個藥物在結腸癌輔助化療的療效（詳見表-3）。NSABP C-06試驗[17]對比了UFT/LV與Mayo方案在結腸癌輔助化療的療效，結果發現二者療效相當。日本學者曾經對結腸癌術後應用UFT聯合MMC(絲裂黴素)輔助化療的三個臨床試驗進行薈萃分析[18]，三個臨床試驗均完成於1990年以前，共納入了5233例II期和III期的結腸癌受試者，結果表明與單純手術相比，術後口服UFT改善了III期結腸癌的總生存(HR: 0.89; 95% CI: 0.80–0.99; P = 0.04) 。但是UFT並沒有在美國、歐洲等大部分國家或地區上市，因此臨床應用並不廣泛，而優福定在我國市場上已經使用了多年，而且比較經濟，在一些經濟和醫療條件較落後的地區不失為一種有效的治療選擇，但應注意，與靜脈使用5-FU/LV一樣，該葯也宜聯合應用口服醛氫葉酸來起到生物調節作用。卡培他濱是近年來開發的新一代的氟尿嘧啶前體藥物的口服製劑。X-ACT試驗[19]比較了結腸癌輔助化療中卡培他濱與Mayo方案的療效。X-ACT試驗旨在驗證以DFS來評價，卡培他濱與Mayo方案是等效的，試驗結果表明該研究終點已經達到(3年DFS 64.2% 對60.6%;HR: 0.87; 95% CI: 0.75–1.00; 等效性檢驗P < 0.001) ；2007年X-ACT試驗的7年隨訪結果公布[20]，卡培他濱組5年DFS為60.8%(Mayo組56.7%, HR 0.87, 95% CI: 0.75-1.00)，OS為71.4%(Mayo組68.4%, HR 0.84, 95% CI: 0.69-1.01)，與Mayo方案相比，卡培他濱在III期結腸癌的輔助化療中已經顯示出療效優越的趨勢(優效性檢驗P=0.06)。卡培他濱已經在全球被很多機構如美國FDA、歐盟、中國SFDA等批准作為結腸癌輔助化療的標準用藥，NCCN指南也將卡培他濱推薦為結腸癌輔助化療的標準方案[12]。四．聯合化療近些年來奧沙利鉑（樂沙定）和伊立替康（開普拓）在晚期腸癌的化療中取得了顯著的療效，給大腸癌的治療帶來了深遠的影響。因此，能否把這兩個藥物應用於輔助化療的設想也就變得理所當然，全球有5個著名的隨機對照臨床試驗來評價奧沙利鉑和伊立替康在結腸癌輔助化療的作用（表-3）。在歐洲進行的MOSAIC試驗[22]是結腸癌輔助化療的一個里程碑式的臨床試驗，共入組2248例II期(40%)和III期(60%)結腸癌，隨機入組後分別採用輸注的LV5FU2雙周方案或LV5FU2聯合奧沙利鉑(FOLFOX4)進行12周期、為期6個月的輔助化療，結果表明聯合奧沙利鉑後，顯著延長了患者的DFS(78.2%對72.9%, P=0.002)[21]。同時在美國進行的另一個試驗，NSABP C-07 [ 22]，也證明在推注的5-FU/LV(Roswell Park)基礎上引入奧沙利鉑(FLOX)，顯著延長了患者的DFS(76.5%對71.6%,P<0.004)。正是基於這兩個試驗的結果，確立了5-FU/LV/奧沙利鉑作為結腸癌輔助化療新標準的地位。值得注意的是，MOSAIC和C-07試驗的亞組分析均表明，奧沙利鉑加入輔助化療的臨床獲益主要發生在III期患者，而且，淋巴結轉移數目（N分期）越多，臨床獲益越大，而且在隨訪超過5年後奧沙利鉑帶來的這種生存優勢依然存在，2007年ASCO報道了MOSAIC試驗6年的隨訪結果，奧沙利鉑加入後帶來的DFS絕對獲益仍有5.9％(HR 0.80, 95%CI: 0.68-0.93, P=0.003)；分組分析顯示III期的DFS獲益為7.5％(HR 0.78, 95% CI: 0.65-0.93, P=0.005)，而II期的DFS獲益僅為3.8％(HR 0.84, 95% CI: 0.62-1.14, P=0.258)[23]；2008年ASCO報道了C-07試驗的最新結果，FLOX帶來的5年DFS獲益5.2%(HR 0.81, 95% CI: 0.70-0.93, P=0.002)，這些獲益也主要發生在III期患者[24]。另一個值得注意的問題是，不管是MOSAIC還是C-07試驗，從所有的治療人群來看（ITT分析），目前均尚未見有顯著意義的總生存(OS)獲益，儘管已經顯示出這種趨勢；MOSAIC隨訪6年的OS絕對獲益為2.6%(HR 0.85,[95% CI:0.72–1.01, P=0.057),但在III期患者，FOLFOX4帶來的OS獲益是顯著的(4.4%, HR 0.80, %95 CI: 0.66-0.98, P=0.029)[23]；C-07試驗中FLOX帶來的6年OS獲益為4.2%(HR 0.85, 95% CI: 0.72-1.01, P=0.057)，同樣地，主要也是III期患者獲益為主[24]。這些結果均強烈提示，伴有淋巴結轉移的III期結腸癌，能從含奧沙利鉑的輔助化療中得到顯著的生存獲益，而不管奧沙利鉑是和輸注的5-FU聯合（FOLFOX4）還是與推注5-FU聯合（FLOX），這種生存優勢均能體現出來。另一個正在全球進行的大型III期臨床試驗XELOX-A，旨在比較卡培他濱聯合奧沙利鉑(XELOX方案，入組937例)在III期結腸癌輔助化療的療效，對照組為靜脈推注5-FU/LV(Mayo)(入組924例)，有效性數據估計在最近幾年就會發表，值得期待；遺憾的是，迄今為止，尚未有一項臨床試驗來頭對頭比較XELOX與FOLFOX在結腸癌輔助化療中的療效。那麼，伊立替康用於結腸癌的輔助化療，結果又會如何？與奧沙利鉑的陽性結果相反，有關伊立替康用於輔助化療的3個臨床試驗均得出陰性結果（表-3），表明無論是推注或是輸注的5-FU/LV，加入伊立替康後均不能帶來有意義的生存獲益，DFS無明顯延長，而且，化療毒性的風險增加，包括治療相關死亡[25-27]。因此，伊立替康不應常規用於結腸癌的輔助化療。由於伊立替康在晚期腸癌中的明顯療效無法在輔助治療中被證實，再一次提醒我們，結腸癌的姑息性化療與輔助化療可能是不同的兩種情況，在沒有國際多中心III期隨機對照臨床試驗結果提供的循證醫學證據支持下，不應該主觀地將晚期結腸癌的姑息化療經驗外推到輔助化療，在結腸癌靶向治療的應用上更應注意這一點。結腸癌輔助化療的安全性:5-FU/LV通過改變給藥方式，明顯減少了毒副反應的發生，提高了輔助化療的安全性。與靜脈推注方式相比，5-FU的輸注給葯保證了相似的療效，但卻具有更好的安全性，中性粒細胞減少、腹瀉和口腔黏膜炎的發生均顯著減少。然而，5-FU持續輸注也增加了手足綜合征(Hand Foot Syndrome, HFS)的發生。表-4比較了氟尿嘧啶各種給藥方式在結腸癌輔助化療的3/4度毒性[14,15,28]。口服製劑卡培他濱的毒副反應譜與5-FU持續輸注方案相似，也表現出較推注方案更好的安全性，而高達17％的3/4度HFS依然是卡培他濱最困擾人的劑量限制性毒性[19]。口服製劑較之靜脈給葯的另一個優勢就是具有更好的生活質量（QOL），在NSABP C-06試驗里接受UFT/LV口服化療的患者，與靜脈推注5-FU/LV相比，其QOL明顯要好[29]，有趣的是，在比較卡培他濱和靜脈推注5-FU/LV的QOL時，並未看到這種優勢[19]，原因可能是評價QOL的時機選擇不同所致。加入奧沙利鉑的聯合方案明顯提高了LV5FU2的療效，其代價當然也是增加了毒副反應。表-5顯示了輸注或推注5-FU/LV單葯或與奧沙利鉑、伊立替康聯合後的3/4度毒性比較。較之LV5FU2，FOLFOX帶來了更明顯的噁心、嘔吐、中性粒細胞減少和感覺異常；FOLFOX導致的發熱性中性粒細胞減少為1.8%，明顯高於LV5FU2的0.2%(p<0.001)[22]，當然，臨床上這並不是一個很難處理的問題。奧沙利鉑帶來的最明顯的劑量限制性毒性應該就是其特有的末梢感覺神經障礙，在治療過程中高達44％的患者會出現2/3度的感覺神經毒性，所幸的是，治療結束1年後這一比例降至5.9%，1.5年時為3.9%[21]。儘管XELOX用於輔助化療的有效性資料尚未報道，但初步的安全性數據已可獲得，與Mayo方案相比，顯著減少了3/4度的口腔粘膜炎(<1%對9%)、中性粒細胞減少(9%對16%)和發熱性中性粒細胞減少(1%對4%)，但顯著增加了感覺神經病變(11%對1%)、HFS(5%對1%)和血小板減少(5%對1%)[30]，儘管沒有頭對頭的資料，XELOX與FOLFOX在輔助化療中的安全性也得到了交叉比較，除了3/4度中性粒細胞減少比較少發生以外(9%)，XELOX的安全性和FOLFOX很具可比性[31]，表明在結腸癌輔助化療中，XELOX的安全性是可以接受的。而伊立替康聯合靜脈推注5-FU/LV(IFL方案)用於輔助化療的安全性卻令人擔憂。在CALGB C89803試驗里，IFL的60天治療相關死亡率高達2.2%(對照組為0.9%)[32]，這在輔助化療中是不能接受的，而且，伊立替康並沒帶來治療獲益，因此，IFL方案不該用於輔助化療中。當然，但伊立替康與5-FU持續靜脈輸注聯合應用(FOLFIRI方案)時，在PETACC-3試驗中死亡率為0.9%[26]，在ACCORD-2試驗中為0.5%[25]，這已經很接近5-FU持續輸注單葯治療的死亡率了。輔助化療試驗中FOLFIRI的3/4度毒性詳見表-5，有趣的是，FOLFIRI導致的3/4度中性粒細胞減少顯著低於FOLFOX，而其他常見毒性如腹瀉、口腔炎和噁心/嘔吐等，二者相似。如何選擇結腸癌輔助化療的適應證解決化療適應證的問題就能避免過度治療和治療不足，這有賴於準確的分期和對預後因素的判斷。UICC/AJCC的TNM分期系統是目前選擇化療適應證的最主要依據。I期（T1-2N0M0）結腸癌單純手術切除的5年生存率一般在90％以上，目前認為無需行輔助化療。根據美國SEER（Surveillance, Epidemiology, and End Results）資料庫里1991-2000年共119,393例結腸癌病例的療效分析，I期結腸癌5年生存率為93.2%[33]，很難想像目前的輔助化療還能帶來多少的額外獲益。實際上，在目前所進行的眾多結腸癌輔助化療臨床試驗中，也僅有1994-1997年在英國完成的QUASAR試驗[5]納入了部分I期結腸癌患者，但樣本量僅為0.2％，不可能觀察到輔助化療的療效。因此，I期結腸不需要術後輔助化療。III期結腸癌（T1-4N1-2M0）是輔助化療的主要適應證和絕對適應證，對此國際國內業界對此觀點已經達成一致，而目前結腸癌輔助化療的臨床試驗結果，也主要是在該部分人群中獲得的。輔助化療（5-FU單葯或聯合）在III期結腸癌的臨床獲益已是不爭的事實，SEER的數據表明IIIA期療效（83.4％）好於IIB期（72.2％）其原因就可能包括在IIIA期病例中普遍應用了輔助化療[34]。在結腸癌輔助化療適應證選擇上，最有爭議的當屬II期結腸癌該不該給予輔助化療。由於II期結腸癌單純手術切除的療效已經比較好，輔助化療能帶來的獲益相對較小，而要在II期患者結腸癌驗證4％的化療獲益，至少需要4700例大樣本的臨床試驗來驗證[35]，而迄今為止，尚未有如此大型的一個臨床試驗來驗證II期結腸癌治療中輔助化療的地位。通過分析美國SEER資料庫中Ⅱ期結腸癌治療結果的資料，按照是否接受輔助化療分組，結果發現5年總生存率（OS）兩組無顯著差異（78％對75％），生存的危險度（HR）為0.91（95％CI, 0.77-1.09）[36]，表明在常規臨床實踐中給予II期結腸癌輔助化療並不能帶來生存的獲益。而這種來自臨床實踐中的結論也得到了眾多臨床試驗的驗證。IMPACT [37] 及另外一項薈萃分析[38]發現Ⅱ/Ⅲ期結腸癌患者接受單純手術或加術後以5-FU為基礎的輔助化療，結果表明輔助化療的獲益絕大多數發生在III期而不是II期患者身上。加拿大的一項薈萃分析研究了4187例II期結腸癌的輔助化療療效，發現並沒有帶來生存獲益（RR 0.87, 95% CI: 0.75-1.01）[39]；而2004年ASCO（美國臨床腫瘤協會）薈萃分析了12項隨機對照臨床試驗的結果，也發現與單純手術切除相比，術後5-FU為基礎的輔助化療並不能為II期結腸癌帶來生存的好處，（RR: 0.86; 95% CI: 0.73–1.02）[35]。當然，也有些試驗出現了不同的結果，在中位隨訪4.6年後，QUASAR試驗(病例數為3238，92%為II期)發現與單純手術相比，術後5-FU/LV輔助化療顯著減少了複發(5年複發率22.2%對26.2%; RR:0.78; 95% CI: 0.67-0.91; P=0.001)，明顯延長生存(5年OS 80.3%對77.4%; RR:0.83; 95% CI: 0.71-0.97; P=0.02)，在II期患者中，輔助化療的生存獲益也是有顯著性意義的(P=0.04)[40]。總之，目前還沒有足夠證據來支持對II期結腸癌患者常規給予輔助化療。那麼，對於那些具有複發轉移高風險的所謂「高危II期」結腸癌而言，輔助化療效果又怎樣？對於「高危II期」的定於，目前全球尚未達成共識，也正在研究增加一些分子標記來進行判別，如MSI(微衛星不穩定)、18q LOH(18號染色體雜合性缺失)等，而由美國ASCO及NCCN提出的臨床標準，似乎是目前比較合理、能被廣泛接受的標準，包括腫瘤細胞分化差、T4病灶、伴有穿孔或梗阻、神經血管浸潤或淋巴結清除/送檢<12枚[12,35]，對這部分患者，ASCO及NCCN均推薦應予術後輔助化療。MOSAIC試驗的亞組分析結果為此提供了最直接的證據，儘管FOLFOX在II期結腸癌的5年DFS獲益僅為3.8％(HR 0.84, 95% CI: 0.62-1.14, P=0.258)[23]，但其中「高危II期」的5年DFS獲益為7.2%，非常接近III期7.5%的獲益，遺憾的是，研究者並未提供統計學分析結果，也未提供高危II期的OS資料；還有一點值得注意，那就是，MOSAIC的對照組是LV5FU2而不是單純手術，因此，結合這兩個因素來看，值得討論的似乎不再是高危II期該不該輔助化療的問題，而是應該用什麼方案來進行化療，對高危II期而言，FOLFOX是個理想的方案，NCCN也將它作為2A級證據來推薦。而對「普危II期」(無高危因素)，FOLFOX似乎就是過度治療了，NCCN對此的推薦級別也下降為2B，因為奧沙利鉑的加入沒有帶來明顯的生存獲益(5年DFS<3.8%)，但可以肯定的是，可能會帶來長期的甚至是致殘的神經毒性。在選擇化療適應證時候，臨床醫生關注的另一個問題似乎是年齡，擔心老年人不能從化療中獲益或者擔心安全性。MOSAIC試驗的數據表明70歲以上患者從FOLFOX得到的3年DFS獲益與70歲以下者相似(HR: 0.71 對0.78)，兩組患者接受的化療平均療程數及劑量強度均無顯著性差異，在安全性方面，70歲以上患者更容易出現3/4度的中性粒細胞減少(p=0.04)和血小板減少(p=0.04)，而其他的毒性則無明顯差異[41]，表明老年人也和年輕人一樣，能從含奧沙利鉑的輔助化療中獲得同樣的療效，而且是安全的。因此，只要患者的身體狀況允許，年齡不應該成為選擇輔助化療的禁忌。如何規範地實施輔助化療：時機及療程結腸癌根治術後何時開始輔助化療是最適合的呢？絕大多數的臨床試驗規定在術後6-7周內開始化療，但是，在實際臨床實踐中，卻沒有明確的統一和共識，常常延遲了輔助化療的開始時間。目前尚不清楚這種延遲會不會對預後產生影響。在一項瑞典的臨床試驗中發現III期結腸癌患者手術8周之後才開始輔助化療的患者，預後明顯比那些在8周內開始化療的差，而且實際的生存率與單純觀察組相當[42]。在SAFFA試驗中也觀察到相似的結果，手術8周後才開始輔助化療的患者，其預後明顯不良[15]。因此，輔助化療應在術後患者體力狀況恢復以後但不超過8周內進行。至於輔助化療的療程，目前的證據支持為期6個月的輔助化療是標準。儘管INT-0035試驗的結果支持5-FU/Lev為期12個月的輔助化療，但實際上30％的患者因為毒性而提前中止化療，中位化療時程僅為5個月[43]，後來的試驗(INT 0089和INT 0089-46-51)支持將6個月作為5-FU/LV輔助化療時程的新標準[10,44]。而在SAFFA試驗中，發現為期3個月的PVI 5-FU化療取得了與6個月推注5-FU/LV相似的療效[15]。顯然，縮短時程的化療具有更好的依從性、更能減少化療相關毒性、儘早恢復患者的生活質量，尤其是奧沙利鉑的神經毒性，由於具有累積效應，增加了化療安全性的顧慮，但是，在目前尚缺乏更多證據的情況下，為期6個月的輔助化療仍然是標準，除非患者出現不可耐受的毒性。小結III期結腸癌是輔助化療的主要適應證，而「高危II期」結腸癌也應該在患者充分知情後給予輔助化療，高危因素包括T4腫瘤、伴有腸梗阻、穿孔、腫瘤分化差、伴有神經脈管浸潤以及切除或送檢淋巴結<12枚。其他的II期結腸癌不應該常規行輔助化療。含FU/LV/奧沙利鉑（FOLFOX或FLOX）的方案是結腸癌輔助化療的新標準，對部分患者也可以考慮選用FU/LV(Mayo, Roswell Park, LV5FU2)、卡培他濱等單葯輔助化療；目前沒有證據表明輔助化療中使用伊立替康能帶來額外的獲益，反而會增加化療毒性的風險，因此，不建議在結腸癌輔助化療中使用含伊立替康的方案。只要身體狀況允許，年齡不應該是選擇輔助化療的禁忌；結腸癌輔助化療建議在術後8周內開始，目前的標準療程為期6個月。表-1：結腸癌輔助化療的常用推薦方案單葯化療方案5-FU/LVl Mayo方案[11]- 5-FU 370~400 mg/m2+LV 200 mg/m2,每日1次×5天- 每28天重複, 共6個周期l Roswell Park方案- LV 500 mg/m2輸注2小時,每周1次×6周; 5-FU 500 mg/m2在LV輸注開始1小時後推注, 每周1次×6周- 每8周重複, 共4個周期l LV5FU2- LV 200mg/m2滴注2小時,第1、2天;5-FU 400mg/m2推注,然後600mg/m2持續輸注22小時，第1、2天- 每2周重複口服氟尿嘧啶類l 卡培他濱- 2,000~2,500 mg/m2/天，分兩次口服，第1~14天，隨後休息7天- 每3周重複l UFT/LV- UFT 300mg/m2/天, LV 90mg/天，分三次口服，第1~28天，休息7天，- 每5周重複聯合化療方案l FOLFOX4- 奧沙利鉑85 mg/m2靜脈輸注2小時，第1天- LV 200 mg/m2靜脈輸注2小時，第1天和第2天- 5-FU 400 mg/m2靜脈推注，然後600 mg/m2持續靜脈輸注22小時，第1天和第2天- 每2周重複l mFOLFOX6- 奧沙利鉑85 mg/m2靜脈輸注2小時，第1天- LV 400 mg/m2輸注2小時，第1天- 5-FU 400 mg/m2推注，第1天，然後1,200 mg/m2/天×2持續輸注（總量2,400 mg/m2，輸注46~48小時）- 每2周重複l FLOX- 5-FU 500 mg/m2靜脈推注，每周1次×6周+ LV 500 mg/m2靜脈輸注，每周1次×6周，- 奧沙利鉑85 mg/m2靜脈輸注，第1、3、5周各1次，- 每8周重複×3周期發表於：2010-10-10 19:50
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