肺癌：現在及未來的靶向治療

肺癌：現在及未來的靶向治療肺癌是發病率最高的腫瘤，癌度對肺癌的相關文獻研究和科普將會一直進行。癌度致力於幫助患者和家屬獲取相關信息，在最恰當的時機做出恰當的決策，獲取更好的可能。認識肺癌

肺是一個位於胸腔的錐形器官，當人吸氣時把氧氣帶入身體，呼氣時把人體的二氧化碳排出。人有左右兩個肺，分別位於胸部的兩邊。每個肺由支氣管與氣管相連。左右兩肺各由一條斜行的葉間裂分為上、下兩葉。右肺上葉又被一橫行的副葉間裂分出一中葉，故左肺為兩葉，右肺為三葉。一層稱為胸膜的薄膜包圍著肺部。

圖：肺臟的構造據統計，每年全球新發肺癌180萬。肺癌的5年生存率約為4-17%，這與發現時的分期以及地理區域有關。肺癌分為兩大類，小細胞肺癌和非小細胞肺癌，其中非小細胞肺癌又分為非小細胞肺腺癌、非小細胞肺鱗癌和肺大細胞癌。目前靶向治療研究最多的非小細胞肺腺癌，非小細胞肺鱗癌和肺大細胞癌有相應的臨床試驗藥物。小細胞肺癌的靶向藥物目前看來還比較遠，不過小細胞肺癌對放化療很敏感。肺癌初診後，後續的治療大致遵循以下的步驟：1首先確定原發灶是不是肺，即是否可能是從其他器官的腫瘤轉移過來的，這可以通過病理活檢觀察腫瘤細胞的形態、蛋白表達水平等來確定，確定是否原發非常重要。2其次是對肺癌進行分型，即是屬於小細胞肺癌還是非小細胞肺癌，非小細胞肺癌三類中的哪一類，肺腺癌、肺鱗癌還是大細胞肺癌。3第三要確定基因突變情況最好將免疫組化也一併做了，尤其是肺腺癌要著重把所有可能有靶向藥物的基因都檢測一遍，最開始檢測一定盡量使用組織樣本。根據基因突變情況來判斷是否可以使用靶向藥物，免疫組化對EGFR、HER2、VEGFR2、MET、PD-L1等做個檢測，看看這些蛋白的表達情況，看是否有對應的靶向藥物以及PD-L1的適用情況。最後是使用綜合的療法進行積極地治療，及時監控耐葯的蛛絲馬跡。如果腫瘤標誌物CEA等敏感，每隔一個月在固定的地方檢測CEA，觀察腫瘤標誌物的變化趨勢以判斷是否有耐葯的癥狀，腫瘤標誌物不敏感則需要做CT以及每天的體感記錄。另外配合其他替代治療措施如氣功、瑜伽和冥想、適當運動和飲食等積極調理。肺癌的早期診斷肺癌的早期診斷目前沒有較為穩妥的技術，常規體檢的胸片對於發現肺癌無太大助益。國內外目前認可的是對高危患者使用低劑量CT，高危患者的定義：55歲以上，每年抽煙≥30包。低劑量CT篩查出較小的結節也不一定都是肺癌，而且CT還存在一定的輻射性，且成本較高，不適合作為普篩手段。而且低劑量CT篩查具有一定的假陽性，如果很小的結節在每一年的檢查中沒有大小變化，一般傾向於觀察。未來如果可以把分子檢查手段，如腫瘤標誌物、血液循環腫瘤DNA，循環腫瘤細胞計數和低劑量CT結合起來，可能有望提供肺癌早期診斷的檢出率、敏感性和特異性。癌度請您看下圖：國內外幾個大型的臨床試驗，使用的都是低劑量CT，這些試驗入組了幾萬名受檢者，連續跟蹤很多年，可以看出來篩查出的早期肺癌比例約在1%以下，而且I期肺癌比例很高，都在60%以上，I期沒有發現轉移的肺癌治癒率是非常高的。因此癌度提醒您，如屬於高危人群，確實感覺不適就做個CT吧，胸片不大管用。

圖：臨床試驗中I期肺癌的診斷比例這一次癌度通過柳葉刀雜誌最新的一篇文獻，來給大家梳理下肺癌現在的治療措施和比較新穎的靶向治療手段。早期肺癌的治療目前，手術是肺癌治癒的唯一手段，即在肺癌發生轉移之前就手術切除原發病灶，但很多時候腫瘤在很小的時候就發生了轉移，因此沒有辦法保證I期肺癌可以100%治癒，因為沒有人可以承諾100%沒有轉移，雖然影像學看起來很小，而且其他臟器沒有發現轉移灶，但仍無法100%排除。總而言之早期肺癌的五年生存率還是要好很多。下面是幾種腫瘤分期的五年生存率。臨床IA期，五年生存率為77-92%；臨床IB期，五年生存率為68%；臨床IIA期，五年生存率為60%；臨床IIB期，五年生存率為53%；試驗分析表明，IB至IIIA期患者在手術後使用輔助化療可以獲益，在五年生存率上可以有5.4-6.9%的提升。但是早期肺癌患者輔助使用貝伐單抗對於生存獲益沒有影響（ECOG1505），非選擇的早期肺癌患者使用EGFR的靶向藥物如吉非替尼、厄洛替尼也沒有生存獲益。對於存在EGFR突變的早期肺癌患者使用EGFR-TKI的研究正在進行中，ALK靶點的早期肺癌患者亦是如此。因此對於早期肺癌患者，使用貝伐單抗、EGFR的靶向藥物需要仔細諮詢醫生再決定。對於I期肺癌患者如存在手術禁忌症，或者排斥手術，可以考慮使用大劑量立體定向放射外科，對腫瘤病灶進行局部控制。一些II期臨床試驗研究表明立體定向放射外科的5年局部控制率在85%左右。IIIA-B期的局部進展期肺癌一般不適宜使用手術切除，常規的是使用順鉑、卡鉑等含鉑的化療，配合放療進行控制。晚期肺癌的治療晚期非小細胞肺癌患者的治療進展很大程度受益於分子檢測技術的進步，約69%的晚期非小細胞肺癌患者可以找到潛在受益的靶向藥物。對於年輕的、非吸煙的腺癌患者，找到潛在靶向藥物的概率較大。沒靶向治療機會的肺癌患者一線治療方案仍然是以鉑為基礎的化療，也可以添加貝伐單抗。需要注意的是貝伐單抗不適用於非小細胞鱗狀細胞癌，這容易導致較大的出血風險。最近發展起來的PD1對鱗狀細胞癌較為適用，其他腫瘤類型也有相應的臨床試驗。目前分子靶向研究和應用較為成熟的非小細胞肺腺癌，也是靶向藥物最多的肺癌亞型，下圖是肺腺癌的基因突變和對應的頻率。需注意的是亞裔患者的突變頻率有一定的特點，EGFR基因突變頻率更高。

圖：肺腺癌的驅動基因突變和頻率（中國人的EGFR突變頻率更高，在40%左右）肺腺癌常見的基因突變、頻率和靶向藥物如下：

1EGFR靶點EGFR基因突變在肺腺癌里頻率較高，非亞裔的頻率是10-20%，而亞裔非吸煙患者的頻率在40%左右，也有文獻統計說50%，這也是為何很多患者盲試易瑞沙和特羅凱也有效的原因，頻率幾乎一半。EGFR基因在鱗狀細胞癌里偶爾出現，沒有特別高的頻率，因此鱗癌患者謹慎盲試EGFR靶點的靶向藥物，最好做基因檢測確定突變情況。EGFR基因90%以上的突變發生在19號外顯子缺失和21號外顯子的L858R。這兩種突變位點適用於第一代EGFR靶向藥物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。19外顯子缺失和L858R突變之外的稱之為罕見突變，如L861Q，G719X，S768I等，這些突變位點適合使用第二代靶向藥物阿法替尼，即不可逆的EGFR和HER2雙重抑製劑。雖然有臨床研究表明，阿法替尼相比吉非替尼可改善PFS和客觀響應率，但是副作用較大，目前阿法替尼優勢還是在EGFR的罕見突變位點，或Her2突變導致的耐葯。一般而言靶向藥物總是存在耐葯的問題，一代EGFR靶點藥物耐葯的主要原因是EGFR基因的二次突變，即產生了T790M突變，頻率為50-65%，存在T790M突變的患者適用的靶向藥物是奧希替尼（AZD9291），臨床階段的靶向藥物還有Rociletinib（CO-1686）。當然奧希替尼也會耐葯，耐葯的原因可能是EGFR基因的C797S突變，或者Her2，或者c-MET擴增等。C797S突變如果和T790M突變在同一條染色體則稱為順勢構型，目前沒有靶向藥物，如果C797S和T790M在不同的染色體上，即反式構型，則可以使用一代和三代靶向藥物聯合來治療。

存在腦轉移的EGFR患者，現有的研究表明如果可以使用靶向藥物控制就不進行放療，全腦放療僅有一次機會。如果病灶數目小且不超過3個，不能靶向控制，就使用伽馬刀。入腦效果較好的靶向藥物有特羅凱，達克替尼（PF299804）、AZD3759，AZD9291等。癌度提醒您，需注意的是臨床階段的AZD3759不具有T790M靶點，存在T790M突變的腦轉患者建議選擇AZD9291。

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EGFR基因突變和對應的靶向藥物【最全梳理】

2ALK融合ALK融合基因發現於2007年，後續一系列對應的靶向藥物相繼出現，目前ALK的靶向藥物也有3代了。最常見於ALK基因的20號外顯子與EML4發生融合，其他的融合伴侶基因還有KIF5B、TFG和KLC1等，目前發現有27種融合形式，因此檢測時需確保這些融合位點都做了詳細的覆蓋，避免漏檢。ALK在非小細胞肺癌的突變頻率為2-7%，年輕非吸煙的患者較易出現該基因突變。ALK基因的檢測方法有FISH、免疫組化（IHC）、測序等。一般而言是與其他驅動基因互相排斥。ALK突變的第一代靶向藥物是克唑替尼，2011年獲批上市，克唑替尼具有ALK、ROS1和C-MET三個靶點。存在ALK突變的患者使用克唑替尼的中位PFS約為9.7個月。克唑替尼耐葯後可以使用第二代ALK抑製劑，主要有色瑞替尼（LDK378）、艾樂替尼（CH5424802）、Brigatinib（AP26113）和X-396，其中色瑞替尼和艾樂替尼已經獲批上市。這些二代ALK抑製劑都有相應的臨床試驗，癌度需要著重提醒的是，不同的二代ALK抑製劑對不同的ALK耐葯位點起作用（詳細見癌度ALK專帖），因此克唑替尼耐葯後，較為靈敏地檢測出ALK是什麼耐葯位點，對於選擇恰當的二代ALK抑製劑非常有益，由於組織樣本難以獲取，因此如果對血液樣本使用數字PCR檢測ALK常見的這些耐葯位點，將使得很多患者受益，再次呼籲基因檢測公司引起重視，早日開發。ALK的第三代靶向藥物是PF-06463922，該葯幾乎可以抑制導致克唑替尼耐葯的所有耐葯位點，靶向ALK和ROS1。最新的研究發現ALK的L1198F突變也導致PF-06463922耐葯，但是這一耐葯位點可以重新用回第一代克唑替尼。

入腦能力上，艾樂替尼的入腦效果較強，研究顯示PF-06463922和克唑替尼也具有入腦能力。

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【原創文章】ALK基因突變和對應的靶向藥物（最全梳理）

3ROS1基因ROS1基因的突變形式也是融合，在非小細胞肺癌中的突變頻率為1-2%，多見於肺腺癌，目前鑒定出9種融合突變形式。ROS1基因檢測的金標準是FISH，其他檢測技術有免疫組化、二代測序等。存在ROS1突變的患者一般較為年輕。

ROS1的獲批靶向藥物為克唑替尼，之前經過化療治療的患者使用克唑替尼，72%的患者響應，中位PFS為19.2個月。ROS1突變的患者克唑替尼也會耐葯，耐葯的形式主要是激酶區域的二次突變（CD74-ROS1的G2032R），其他的耐葯情況有旁路激活，如c-KIT或KRAS基因突變，目前正在研究的其他ROS1靶向藥物包含色瑞替尼、卡博替尼、PF06463922。癌度需要提醒的是ROS1的靶向藥物與ALK的靶向藥物不是完全重合的，比如艾樂替尼對ROS1的效果就不理想，因此任何時候請參考數據，慎之又慎。

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ROS1融合突變和靶向藥物

4RET融合RET基因融合在非小細胞肺癌的突變頻率為1-2%，非吸煙的肺腺癌和鱗癌里都可能存在RET基因融合突變。RET基因的檢測技術與ALK和ROS1的一樣，都是FISH、免疫組化和測序等。

多種靶向藥物顯示對RET基因具有控制作用，如舒尼替尼、索拉菲尼、凡德他尼、卡博替尼、艾樂替尼、阿帕替尼、樂伐替尼和帕納替尼等，以上靶向藥物多數處於臨床試驗階段，比較確定的是凡德他尼和卡博替尼。有關RET的靶向藥物和相應的臨床數據詳情請見癌度的RET專貼。

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RET基因突變和靶向藥物

5c-MET擴增或14外顯子跳躍突變c-MET擴增在肺腺癌的頻率為4%，在肺鱗狀細胞癌的頻率為1%。C-MET如果擴增倍數較高（MET:CEP7比例大於5）可能對MET抑製劑有較好的響應率，如卡博替尼、克唑替尼和INC280（Capmatinib）等。

另外最近發現的c-MET基因的14號外顯子跳躍式突變也是一個驅動突變，14外顯子跳躍式突變在肺腺癌的頻率為3-4%，患者使用克唑替尼或卡博替尼也可以獲益。

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最全梳理c-MET基因突變和靶向藥物

6HER2擴增35%的肺癌存在HER2蛋白過表達，HER2基因水平的擴增頻率約為10%，HER2突變在非小細胞肺腺癌的頻率約為2%，主要突變形式是20外顯子插入突變，女性、非吸煙患者較為常見。

目前沒有大樣本的數據確切地表明HER2過表達在肺癌里可以應用曲妥珠單抗獲益，雖然曲妥珠單抗在乳腺癌、胃食管結合部癌有效，但不是所有腫瘤都可以照搬，有一定組織器官的因素影響其有效性。一項臨床II期試驗表明達克替尼（PF299804）客觀響應率在12%左右。需要注意的是達克替尼具有EGFR和HER2兩個靶點，入腦效果很好。其他臨床階段的靶向藥物還有曲妥珠單抗、T-DM1。

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【最全梳理】Her2基因突變和對應的靶向藥物

7BRAF突變肺癌里BRAF基因突變頻率為3-5%，在吸煙的肺腺癌里較為常見。肺腺癌里BRAF基因V600E佔了50%左右。存在BRAF基因突變的肺癌患者對維羅非尼、達拉非尼等靶向藥物敏感，客觀響應率為42%，中位PFS為7.2個月。在黑色素瘤里觀察到聯合使用達拉非尼和曲美替尼可以獲得較高的客觀響應率（63%）。

癌度之前報道了腸癌患者聯合使用BRAF抑製劑和PI3K信號通路的mTOR抑製劑，有效率也更高。有需要的朋友可搜索關注癌度微信號，回復關鍵詞找到該貼。

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PI3K/Akt/mTOR信號通路和靶向藥物

8KRAS突變KRAS突變在肺癌里非常常見，12號密碼子突變頻率大於90%，13號密碼子頻率低於10%。肺腺癌里的KRAS突變頻率約為25%，鱗癌里KRAS基因突變頻率為5%，在長期吸煙的非亞裔患者里，KRAS突變頻率更加的高。直接針對KRAS突變的靶向藥物目前還沒有，思路是打擊KRAS基因下游的MEK靶點，目前的藥物有曲美替尼、司美替尼、MEK162、bemaciclib，索拉菲尼和索坦也有MEK靶點。不過目前看來這些靶向藥物和化療聯用可能獲益更大一些。

9PIK3CA突變PIK3CA的突變頻率也不是特別高，但是該基因發生激活突變，會導致mTOR信號通路上調，一般使用mTOR抑製劑如依維莫司、雷帕黴素等。針對PIK3CA的處在臨床階段的靶向藥物有LY3023414（臨床II期），PQR309（臨床I期）。

PI3K信號通路里的PTEN、NF1基因等如果發生了失活突變，也可以使用mTOR抑製劑，有關該基因及相關信號通路的內容，請關注「癌度」微信號查閱。

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PI3K/Akt/mTOR信號通路和靶向藥物

10NTRK1和NTRK2重排NTRK1和NTRK2基因重排在非小細胞肺癌的頻率約為1-2%，重排突變的檢測技術是FISH、免疫組化和二代測序。目前有一些NTRK抑製劑處於研發之中。這些藥物分別是Entrectinib（臨床II期）、LOXO-101（臨床II期）、卡博替尼（臨床II期）和DS-6501b（臨床I期）。

11肺鱗狀細胞癌的基因突變癌症基因組圖譜的一項研究表明，96%的肺鱗癌患者存在基因突變（檢測樣本數178例），包含FGFR擴增，PI3K信號通路的基因突變、DDR2、EGFR和HER2的突變等，另外腫瘤抑癌基因TP53和P16突變也常見。肺鱗癌里FGFR擴增的頻率為5-22%，DDR2突變的頻率為4%，目前有相應的靶向藥物抑制這兩個基因突變的臨床試驗開展，但無確切數據表明有較好獲益。

12小細胞肺癌的治療小細胞肺癌里幾乎都存在TP53基因和RB1基因的失活突變，有時還有基因組水平複雜的重排。四分之一的患者在NOTCH基因家族也有失活突變。與其他肺癌亞型不同，最近25年里，小細胞肺癌的靶向治療沒有什麼突破。唯一批准用於二線的藥物是托泊替康。小細胞肺癌通常對化療敏感，但很多時候快速地發展出抗藥性。因此多數患者使用依託泊苷（在日本使用伊立替康替代依託泊苷）聯合順鉑或卡鉑的雙葯化療。

13抗VEGF靶向藥物抗VEGF的靶向藥物比較適合於化療聯合，但是需要謹記的是局限於肺腺癌，而且沒有咯血風險的患者。雷莫蘆單抗已經獲批與多西他賽聯合用於非小細胞肺腺癌。另一種靶向藥物尼達尼布獲得EMA批准，與多西他賽聯合治療肺腺癌患者，但是FDA沒有批准尼達尼布。

14EGFR抗體Necitumumab是一種單克隆抗體，靶向於EGFR，Necitumumab與順鉑、吉西他濱聯合使用，可以改善晚期鱗狀細胞癌患者的生存獲益。該葯已經被美國FDA批准，但是歐洲EMA僅限該藥用於存在EGFR過量表達的患者。

15免疫治療腫瘤的進展不只是基因突變的事情，與腫瘤細胞的環境也有關係，尤其是免疫環境。最近靶向免疫檢查點的靶向藥物PD1可謂紅遍了天。幾個進入臨床應用或即將進入臨床的單克隆抗體藥物如下。直接靶向PD-1的藥物有納武單抗（Opdivo，nivolumab），派姆單抗（Keytruda，pembrolizumab）。靶向PD-L1的藥物有，atezolizumab, durvalumab, avelumab。PD1藥物對肺癌患者的生存獲益改善非常好，一項包含129例患者的納武單抗治療的非小細胞肺癌試驗表明，2年生存率為24%。吸煙的患者和PD-L1表達陽性的患者效果較好。目前PD1藥物的使用是二線用藥，納武單抗、派姆單抗都已經獲批用於非小細胞肺鱗癌。對於存在PD-L1陽性的非鱗狀細胞癌也有推薦使用。但是PD-L1表達不是評估是否能用PD1的標誌物，因為PD-L1陽性的患者也有無效的，PD-L1陰性的患者也有有效的，而且PD-L1的檢測由於不同機構使用不同的抗體、檢測技術不同也有差異。對於未經過任何治療的患者，使用PD-1或PD-L1靶向藥物，一年生存率超過了70%，這是非常好的數據。

圖：PD1/PD-L1靶向藥物臨床數據上圖為臨床試驗階段PD-1或PD-L1靶向藥物的臨床數據，以上數據源自最近的幾個大型臨床試驗，對照為化療藥物多西他賽。可以看到對肺癌患者來說，PD-L1陽性意味著較高的有效率，但PD-L1陰性也是有效的，不是完全不能用。其實很多時候如果患者已經沒有其他的靶向治療措施了，想試試PD1藥物時，做PD-L1表達的檢測似乎沒有太大必要，因為陰性表達也不是說完全無效，還是可以試試的。

16晚期非小細胞肺癌的維持治療維持治療分為繼續維持治療和換藥維持治療，培美曲塞是一種既可用於換藥維持治療，也可用於繼續維持治療的化療藥物。另外厄洛替尼也是一種維持治療的選擇。一般而言4-6個周期的化療，然後觀察，成為了進展期非小細胞肺癌的一線治療方案。對於存在EGFR或ALK等其他靶向藥物抑制的患者，持續服用靶向藥物是維持治療效果必須的。如果存在耐葯的癥狀，需結合CT病灶變化，以及其他的癥狀考慮重新活檢，進行基因檢測，查詢耐葯原因，更換藥物進行治療。癌度有話說憑藉一篇長帖把肺癌的靶向治療現狀、未來說清楚，非常具有挑戰性，癌度的這篇文章不敢說完美，但確實也力求極致，盡量完善。癌度通過一篇長帖較為系統地講述了肺癌的遺傳性突變，靶向藥物，免疫檢查點藥物PD1，基因突變頻率和藥物有效率等等。在這繁雜的信息時代，對於初診的肺癌患者，是十分有幫助的。自助者天助，「度」癌用癌度，癌度願與您一起努力，未來一定有更多的辦法，所以我們相信未來。歡迎在文章下面留言提問，我們會及時奉上最專業的解答！參考文獻及數據來源;1、Hirsch FR, et al., Lancet.2016 Aug 26. pii: S0140-6736(16)30958-8.2、http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK66043/

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