2015年胰腺癌研究及診療前沿進展（轉自中國醫學論壇報）

2015年胰腺癌研究及診療前沿進展

項金峰^1,2施思^1,2梁丁孔^1,2虞先濬^1,2*

1. 復旦大學胰腺腫瘤研究所，上海 200032

2. 復旦大學附屬腫瘤醫院胰腺外科，上海 200032

流行病學及胰腺癌發病相關因素

近年來，癌症已經成為困擾世界的重大公共衛生問題。2015年中國約有2814000人死於癌症。胰腺癌發病率逐年升高，在中國位列癌性死亡前十位的腫瘤。世界範圍內，胰腺導管腺癌（PDAC）也已是癌症相關死亡的第四大原因。

☆ 2009年上海市男性和女性胰腺癌發病率分別為：男性17.28/100000（人），女性 14.04/100000（人）。

☆ 2015年國家癌症中心的數據表明中國胰腺癌發病率已經上升至第9位，死亡率位列第6位。發病率及死亡率的年變動百分比（APC）分別為1.3和1.2，總體呈發病率、死亡率均增長的趨勢。

胰腺癌的發生髮展除受到個體遺傳背景影響外，環境，個人生活習慣，其他疾病因素（如糖尿病）於其中同樣發揮重要的作用。有研究證實，吸煙作為PDAC的主要危險因素，其潛在機制可能是煙草中的尼古丁通過激活AKT-ERK-MYC信號通路導致Gata6受到抑制下調從而誘導胰腺腺泡細胞脫分化，最終促進胰腺腫瘤的發生、發展。

糖尿病與胰腺癌生存預後也存在的密切關聯，一項來自美國的研究通過對全美三個資料庫（NHS、HPFS、DFCI）的分析發現患有長期糖尿病的胰腺癌患者有更短的生存期，而新發糖尿病對生存預後的影響不顯著。

另外，他汀類藥物被發現對於早期胰腺癌手術病人預後的影響具有種類和劑量依賴性，僅高劑量辛伐他汀對預後有利。

胰腺癌基礎研究熱點

胰腺癌作為惡性程度最高的實體腫瘤，其5年生存率僅約6%。近兩年，圍繞胰腺癌的基因組學，腫瘤微環境（間質、免疫），代謝組學等方面的研究取得了長足進展。近期胰腺癌全基因組測序和外泌體的研究更推動胰腺癌精準治療的發展。

基因組學

澳大利亞研究者通過對胰腺癌病人進行全基因組測序以及CNV分析重新定義了胰腺癌突變圖譜。根據染色體結構變化模式的不同，可將PDAC分為具有潛在臨床應用價值的4個亞型：穩定型，局部重排型，零散型，不穩定型。而基於基因改變的生物標記檢測能夠幫助指示化療方法（鉑類）的治療效果，為未來胰腺癌精準治療提供幫助。

另一項針對PDAC全外顯子測序的研究，描述了PDAC相關的基因多樣性，分析發現癌症發生與腫瘤突變譜具有明顯相關性，同時還發現了與預後和藥物敏感性相關的基因突變。來自歐洲、澳洲的基因組檢測研究更發現了多個胰腺癌相關易感基因位點。我中心發現Kras突變導致的磷酸激酶ERK的高度活化能夠對FBW7進行磷酸化所依賴的泛素化降解，影響其腫瘤抑制因子功能，促進胰腺癌發生髮展。

腫瘤細胞糖酵解對於腫瘤惡性潛能激發維持意義重大。近期研究發現，除了糖酵解外，高度異質性的腫瘤細胞亞群同樣具有多樣化的代謝模式。一項美國德州的研究發現原發腫瘤和複發腫瘤中不同類型「癌細胞亞群」的代謝模式有所不同，原發腫瘤更依賴糖酵解，複發/倖存腫瘤細胞的生存進展更依賴於線粒體的氧化磷酸化呼吸作用。

此外，一項在胰腺癌中蛋白質代謝產物的研究發現, 受試者在最終確診幾年前其血漿中循環支鏈氨基酸（BCAAs）水平就存在顯著性升高。說明外周蛋白質的代謝分解現象早在胰腺腫瘤的早期階段就已經悄然發生並包含了豐富的腫瘤發生學信息。

腫瘤脂質代謝的研究也獲得進展：細胞增值膜脂質合成過程的內源性甲羥戊酸途徑被發現與促癌蛋白的活化合成密切關聯，全身系統性的脂質過氧化過程更是與腫瘤的複發進展密切相關。

胰腺癌間質成分豐富。胰腺腫瘤細胞的增值轉移與炎症改變，免疫系統的局部和全身調節緊密關聯。如T淋巴細胞與抗腫瘤反應、化療耐藥性相關。在小鼠試驗中發現，巨噬細胞在胰腺組織修復中發揮重要作用。

腫瘤局部微環境中的巨噬細胞[Ly6C(low) F4/80（+）]可以通過降低T細胞滲透到PDAC從而形成特殊的T細胞免疫豁免狀態。此外，化療似乎會對巨噬細胞的型別功能的改變產生影響。近期，B淋巴細胞被發現在胰腺腫瘤上皮內瘤變過程中的起重要作用。

外泌體是包含有蛋白質和核酸等的脂質雙層封閉細胞外外囊泡。MD安德森癌症中心的研究發現，glypican-1特異性標記的外泌體可以幫助胰腺癌早期診斷。Costa-Silva, B等人則發現肝kupffer細胞及肝星形細胞可攝取PDAC外泌體中誘導因子活化產生TGF-β在肝臟局部形成有利於癌侵襲轉移微環境。未來，外泌體或許可以作為一種除CA19-9等常用生物標記物外，重要的胰腺腫瘤非侵入性診斷和篩查工具。

臨床診療進展

胰腺腫瘤外科手術治療

胰腺腫瘤圍手術期輔助治療的研究層出不窮。近期荷蘭的研究發現，FCSEMs金屬支架相比塑料支架會有更低的圍手術期黃疸相關及支架植入操作相關併發症。同時，金屬支架的遠期療效收益和綜合經濟效益不劣於塑料支架且具有更長的功能周期。

糖尿病與胰腺腫瘤臨床預後的關係仍存在爭議，有文章發現長期糖尿病史與胰腺癌預後密切相關。但也有研究指出，糖尿病狀態儘管與較大的腫瘤體積有關，卻並不會顯著影響到胰腺癌臨床預後。

近年來，胰腺外科手術技術不斷進步的同時也百家爭鳴。如針對手術切除範圍，就有觀點指出根據患者基因突變類型的不同有區別的選擇手術範圍[部分切除（PP）或全胰腺切除（TP）]是必要的，並且現有研究表明TP具有可以接受的手術相關併發症發病率及死亡率，且生活質量相比部分切除沒有明顯惡化。

針對淋巴結清掃的問題，我中心聯合全國多家中心討論制定了胰十二指腸切除術聯合標準淋巴結清掃術及16組淋巴結清掃專家共識。手術入路的選擇影響著手術安全和效果，胰腺癌的最佳手術技術一直存在爭議。Hirota等人提出了不接觸（no-touch）手術技術,儘管具備許多潛在的優勢,但卻有較高的門靜脈/腸系膜上靜脈（SMV/ PV）受腫瘤侵犯壓迫的風險。Weitz 等人提出的動脈優先技術（AFA，artery-first technique）儘管另闢蹊徑，但手術難度更大並且存在即使在SMV/PV不畸形的情況下仍要對SMA進行不必要的過度解剖的問題。

近年來，系統性胰腺中段切除（SMD）概念的提出和以此為基礎進行的不同水平劃分能很好的幫助指導手術策略的制定。本中心「線性全封閉型胰管空腸吻合技術」，大大提高了手術安全性，使胰漏發生率小於10%，人工乳頭吻合技術的使用更是極大提高了手術吻合質量，有效降低了術後因為吻合口問題引起的併發症發病率和死亡率。

新的微創手術技術的發展給外科手術的發展帶來了革命性的變化，除傳統腹腔鏡手術外，以達芬奇手術機器人為主的內窺鏡型外科手術機器人進一步拓寬了微創手術的範疇，引領著微創手術的高新技術和前沿水平。近期來自杜克醫學中心的多中心大樣本研究發現微創胰十二指腸切除術（MIPD；包括腹腔鏡和機器人）相比開腹胰十二指腸手術具有更高的30天死亡率，指出完善的治療指南和高病人流量的大中心是未來開展MIPD的重要前提。

胰腺腫瘤的內科治療胰腺癌輔助化療研究進展

針對胰腺癌輔助化療，以吉西他濱（gemcitabine）為基礎的化療一直以來是標準方案。白蛋白結合紫杉醇（nab-paclitaxel）於2005年在美國上市，2009年進入中國，目前已作為一線化療推薦進入NCCN指南。另外，名為PRODIGE 4/ACCORD 11的臨床研究發現對於轉移性胰腺癌並且一般狀態評分良好的患者來說，FOLFIRINOX是一種治療選擇。胰腺癌的二線化療相對缺乏，目前包括以吉西他濱為基礎的治療方案和以氟尿嘧啶為基礎的治療方案。

近兩年，一些新的輔助化療藥物、新方案的II/III期臨床試驗也相繼披露結果。一項圍繞新葯納米脂質體伊立替康（MM-398）的III期臨床試驗披露新方案（納米脂質體伊立替康聯合氟尿嘧啶及亞葉酸）有希望成為轉移性胰腺導管腺癌的新備選方案進入未來指南。另一項III期臨床研究CONKO-005試驗（ASCO 2015）發現儘管吉西他濱（GEM）聯合厄洛替尼（Erlo）聯合治療24周未能明顯改善DFS或OS。但是在經GemErlo治療的患者總體呈現長期生存的趨勢。

另一項針對晚期或轉移性胰腺癌的二線治療的II期臨床試驗(AIO-PK0106)表明：多西他賽聯合奧沙利鉑（DocOx）相比於其他二線方案（如OFF：奧沙利鉑，5-FU，亞葉酸； MM-398）顯示出類似療效，有望成為新的二線化療選擇。然而，新方案的研究探索同樣也存在失敗，一項對比rigosertib聯合吉西他濱和單葯吉西他濱的II/III期臨床試驗最終證實不能使預後獲得改善。另一項針對局部晚期或轉移性胰腺癌二線治療的研究（JANUS 1: ruxolitinib聯合卡培他濱vs 安慰劑聯合卡培他濱）也因中期效果不佳宣布試驗終止。

胰腺癌新輔助治療一直以來備受爭議。近期一項研究結果指出：FOLFIRINOX新輔助化療後，影像學評估不再具有可靠的預測不可切除的相關價值，傳統生存相關預測因子效能會提升，手術相關死亡率也會下降，圍手術期死亡率不劣於直接手術。

在深刻地理解驅動突變調節在腫瘤發生髮展中的作用基礎上,開發有效的針對突變的醫藥製劑引發了癌症治療的一次革命,引領我們進入了精準醫學的時代。2015年澳大利亞的研究通過對胰腺癌病人進行全基因組測序以及CNV分析重新定義了胰腺癌突變圖譜。並且利用發現篩選出的基因突變信息作為特異性的胰腺癌生物標記，用以表徵化療方法的治療效果。來自歐洲、澳洲人群的基因組學研究發現了多個新的胰腺癌相關易感基因位點，為新的靶向藥物的研發提供新線索。

腫瘤免疫作為腫瘤基礎研究熱點的同時也是未來腫瘤治療的新藍海。腫瘤免疫治療近年來也有了長足進步，形成了一批頗具成效的腫瘤治療新策略,其中就包括T細胞檢查點抑製劑,溶瘤細胞病毒,嵌合抗原受體的工程T細胞等等。同時，市場上出現了一批嶄新的免疫治療製劑如抗CTLA4，抗PD-1，以及抗PD-L1抗體。這些藥物在與化療、放療等傳統治療結合後卻顯示出了不錯的臨床應用價值。其中，近期一項受人矚目的基於在轉移性胰腺癌患者中展開的II期臨床試驗發現使用Cy/GVAX胰腺腫瘤疫苗和免疫刺激劑CRS-20????7治療可給胰腺癌患者帶來顯著的生存期改????善。

總之，胰腺癌作為最為惡性的實體腫瘤，仍然是威脅人類健康的重要疾病，我們對於這一特殊類型腫瘤的認識還遠遠不夠，相關治療還遠不夠理想，相關研究任重道遠。

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