肺癌最新靶向葯AZD9291使用說明書

英國製藥巨頭阿斯利康（AstraZeneca）在研肺癌新葯Tagrisso（omisertinib，AZD9291）用於對錶皮細胞生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑製劑（TKI）治療有抵抗的EGFRT790M突變陽性、手術無法治癒的或複發性非小細胞肺癌（NSCLC）的治療。

據估計，約30-40%的亞洲複發性非小細胞肺癌（NSCLC）患者在確診時攜帶EGFR突變，高達2/3的患者在接受當前已上市EGFR-TKI治療後病情進展產生T790M耐葯突變，治療選擇十分有限。而Tagrisso將為這類患者提供一種重要的治療選擇，該葯可同時靶向參與腫瘤發生的EGFR突變及T790M耐葯突變，後者使腫瘤對現有EGFR-TKI藥物產生抵抗。

1 適應證和用途

TAGRISSO是適用為the 治療 of患者有轉移表皮生長因子受體(EGFR) 用一個FDA-批准的測試檢出的T790M突變-陽性非小細胞肺癌(NSCLC)，患者對用EGFR酪氨酸激酶抑製劑(TKI)治療已或後進展。

此適應證是在加快審批程序下根據對腫瘤反應率和反應時間批准的[見臨床研究(14)]。繼續批准這個適應證可能取決於在驗證性試驗中臨床獲益的確證和描述。

2 劑量和給藥方法

2.1 患者選擇

用TAGRISSO開始治療前確證在腫瘤標本中存在T790M EGFR突變[見適應證和用途(1)和臨床研究(14)]。關於FDA-批准為檢測T790M突變測試信息在http://www.fda.gov/companiondiagnostics可得到。

2.2 推薦劑量方案

TAGRISSO的推薦劑量是80 mg片一天1次直至疾病進展或不可接受毒性。TAGRISSO可有或無食物被服用.

如缺失一劑TAGRISSO。不要組成缺失劑量和服用如時間表下一次劑量。

2.3 有吞咽固體困難的患者的給葯

只用非碳酸水分散片在4湯匙(約50 mL)。攪拌直至片被完全分散和立即吞咽或通過鼻咽管給予。製備期間不要壓碎，熱，或超聲。用4至8盎司水沖洗容器和立即飲或通過鼻咽管給予[見臨床藥理學(12.3)].

2.4對不良反應劑量調整

3 劑型和規格

80 mg片：米色，橢圓形和雙凸片在一側標記有「AZ 80」和反面平坦。

40 mg片：米色，圓和雙凸片在一側標記有「AZ 40」和反面平坦。

4 禁忌證

無。

5 警告和注意事項

5.1 間質性肺疾病/肺炎

跨越臨床試驗，TAGRISSO治療患者(n=813)發生在3.3%(n=27)間質性肺病(ILD)/肺炎；0.5%(n=4)是致命性。

不給TAGRISSO和及時研究在任何存在呼吸癥狀惡化可能指示ILD患者(如，呼吸困難，咳嗽和發熱)。如確證ILD永久地終止TAGRISSO[見劑量和給藥方法(2.4)和不良反應(6)]。

5.2 QTc間期延長

在用TAGRISSO治療患者中發生校正心率QT(QTc)間期延長。在研究1和研究2的411患者，發現1例患者(0.2%)有QTc大於50 0 msec，和11例患者(2.7%)有從基線QTc增加大於60 msec[見臨床藥理學(12.2)]。

在研究1和2中，有基線QTc 470 msec或更大患者被排除。在有先天性長QTc綜合症，充血性心力衰竭，電解質異常，或服用已知延長QTc間期患者進行定期監視ECGs和電解質。發生QTc間期延長與威脅生命心律不齊的體征/癥狀患者永久地終止TAGRISSO[見劑量和給藥方法(2.4)]。

5.3 心肌病變

跨越臨床試驗，心肌病變(被定義為心衰，肺水腫，射血功能減低或應激心肌病變) TAGRISSO治療患者(n=813)發生1.4%(n=11)；0.2%(n=2)為致命性。

在研究1和研究2中，左室射血功能(LVEF)下降 10%和在2.4%(9/375)有基線和至少1次隨訪LVEF評估患者發生下降至50%。

TAGRISSO的開始前和然後當用治療在3個月間隔通過超聲心動圖或多閘門式造影(MUGA)掃描評估LVEF。如射血分量從治療前值減低10%和是低於50不給用TAGRISSO治療。對在4周內不解決癥狀性充血性心衰或持續，無癥狀LV功能障礙，永久地終止TAGRISSO[見劑量和給藥方法(2.4)]。

5.4 胚胎-胎兒毒性

根據來自動物研究數據和其作用機制，當給予一位妊娠婦女TAGRISSO可能致胎兒危害。在動物生殖研究中，當早期發育期間給予在劑量暴露為人推薦劑量暴露的1.5倍時osimertinib致植入後胎兒流產。當雄性在處理前與未處理雌性交配，在血漿暴露為患者在80 mg劑量水平觀察到暴露的約0.5-倍水平時有在植入前胚胎丟失有增加。忠告妊娠婦女對胎兒潛在風險。

忠告生殖潛能女性用TAGRISSO治療期間和最後劑量後共6周使用有效避孕。忠告有生殖潛能女性伴侶男性對最後劑量後共4個月使用有效避孕[見在特異性人群中使用(8.1)，(8.3)和臨床藥理學(12.3)]。

6 不良反應

在說明書其他節更詳細討論以下不良反應：

間質性肺疾病/肺炎[見警告和注意事項(5.1)]

QTc間期延長[見警告和注意事項(5.2)]

6.1 臨床研究經驗

因為臨床試驗是在廣泛不同情況下進行的，臨床試驗觀察到不良反應率不能與另一種葯臨床試驗發生率直接比較而且可能不反映實踐中觀察到的發生率。

下面描述數據反映暴露至TAGRISSO(80 mg每天)在兩項單臂研究，研究1和研究2中411例有EGFR T790M突變-陽性非小細胞肺癌接受以前EGFR TKI治療患者。患者有一個過去ILD或輻射肺炎醫療史需要甾體治療，嚴重心律不齊或基線QTc間期大於470 ms從研究1和研究2被排除。患者基線和疾病特徵為：中位年齡63歲，13%患者為≥75歲，女性(68%)，白種人(36%)，亞裔(60%)，轉移(96%)，腦轉移部位(39%)，世界衛生組織(WHO)性能狀態 0(37%)或1(63%)，1以前線治療[只有EGFR-TKI治療，二線，化療未治療過(31%)]，2或更多以前線治療(69%)。411例患者中，333例患者被暴露至TAGRISSO共至少6個月; 97例患者被暴露至共至少9個月; 但是沒有患者被暴露至TAGRISSO共12個月。

在研究1和2中，在TAGRISSO-治療患者觀察到最常見(20%)不良反應(所有級別)是腹瀉(42%)，皮疹(41%)，干皮膚(31%)，和指甲毒性(25%)。用TAGRISSO治療患者劑量減低發生4.4%。最頻繁不良反應導致劑量減低或中斷是：心電圖QTc延長(2.2%)和中性粒細胞減少(1.9%)。報道嚴重不良反應在2%或更多患者為肺炎和肺栓塞。用TAGRISSO治療有4例患者(1%)發生ILD/肺炎致命性不良反應。其他致命性不良反應發生超過1例患者包括肺炎(4例患者)和CVA/腦出血(2例患者)。在5.6%用TAGRISSO治療患者由於不良反應發生終止治療。導致終止最頻不良反應為ILD/肺炎和腦血管意外/梗死。

表2和3總結在TAGRISSO-治療患者觀察到常見不良反應和實驗室異常。

用TAGRISSO治療患者發生在2%或更多另外臨床上顯著不良反應包括腦血管意外(2.7%)。

7 藥物相互作用

未曽用TAGRISSO與CYP酶和轉運蛋白的抑製劑，誘導劑或底物進行藥物相互作用研究。

7.1 其他藥物對Osimertinib的影響

強CYP3A抑製劑

避免TAGRISSO與強CYP3A抑製劑的同時給葯，包括大環內酯類抗生素(如，泰利黴素[telithromycin])，抗真菌葯(如，意曲康唑[itraconazole])，抗病毒藥(如，利托那韋[ritonavir])，奈法唑酮[nefazodone]，因為強CYP3A抑製劑的同時使用可能增加osimertinib血漿濃度。如無其他另外存在，嚴密監視患者對TAGRISSO的不良反應[見劑量和給藥方法(2.4)和臨床藥理學(12.3)]。

強CYP3A誘導劑

避免TAGRISSO與強CYP3A誘導劑的同時給葯(如，苯妥英鈉[phenytoin]，利福平[rifampicin]，卡馬西平[carbamazepine]，聖約翰草[St. John』s Wort])因為強CYP3A誘導劑可能減低 osimertinib血漿濃度[見臨床藥理學(12.3)]。

7.2 Osimertinib對其他藥物的影響

避免的同時給葯TAGRISSO與藥物是CYP3A，乳癌耐藥性蛋白(BCRP)，與CYP1A2有狹窄治療指數的敏感底物，包括但不限於芬太尼[fentanyl]，環孢黴素[cyclosporine]，奎尼丁[quinidine]，麥角生物鹼[ergot alkaloids]，苯妥英鈉，卡馬西平，因為osimertinib可能增加或減低這些藥物的血漿濃度[見臨床藥理學(12.3)]。

8 在特異性人群中使用

8.1 妊娠

風險總結

根據來自動物研究數據和其作用機制，當給予妊娠婦女TAGRISSO可能致胎兒危害。對TAGRISSO在妊娠婦女使用沒有可得到數據。妊娠大鼠給予osimertinib在血漿暴露為推薦人劑量1.5倍時伴隨胚胎致死和減低[見數據]。忠告妊娠婦女對胎兒潛在風險。

在美國一般人群，主要出生缺陷和臨床上認可妊娠中流產的估算背景風險分別為2%至4%和15%至20%。

數據

動物數據

當胚胎植入前至器官形成期結束時(懷孕第2-20天)給予妊娠大鼠在劑量20 mg/kg/day，產生血漿暴露約臨床暴露的1.5倍，osimertinib致植入後丟失和早期胚胎死亡。當從植入至硬齶閉合(懷孕第6至16天)給予妊娠大鼠在劑量1 mg/kg/day和以上(患者在的推薦劑量80 mg觀察到AUC的0.1-倍)，觀察到在被治療窩中相對於同時對照胎兒畸形和變異率模稜兩可的增加。當在器官形成期至哺乳第6天給予至妊娠母獸在劑量30 mg/kg/day，osimertinib 致整窩丟失和產後死亡增加。在相同時間階段在劑量給予osimertinib 20 mg/kg/day導致產後新生畜死亡增加以及在出生時均數仔畜在哺乳第4和6天間體重幅度增加。

8.2 哺乳

風險總結

沒有對osimertinib在人乳汁中存在，the effects of osimertinib對哺乳餵養嬰兒或對乳汁產生的影響的數據。懷孕期間和早期哺乳給予大鼠是伴隨不良效應，包括減低生長速率和新生畜死亡[見在特異性人群中使用(8.1)]。因為在對哺乳餵養嬰兒來自osimertinib嚴重不良反應潛能，忠告正在哺乳婦女用TAGRISSO治療期間和最後劑量後共2周不要哺乳餵養。

8.3 生殖潛能女性和男性

避孕

女性

忠告生殖潛能女性用TAGRISSO治療期間和最後劑量後共6周使用有效避孕[見在特異性人群中使用(8.1)]。

男性

忠告有生殖潛能女性伴侶男性患者TAGRISSO期間和最後劑量後共4個月使用有效避孕[見非臨床毒理學(13.1)]。

不孕不育

根據動物研究，在生殖潛能雌性和雄性TAGRISSO可能損害生育力。不知道這個對生育力影響是否可逆性[見非臨床毒理學(13.1)].

8.4 兒童使用

尚未確定在兒童患者中TAGRISSO的安全性和有效性。

8.5 老年人使用

在411例患者的TAGRISSO臨床試驗中187例(45%)是65歲和以上，和54例患者(13%)是75歲和以上。根據年齡未觀察到有效性中總體差別。開拓性分析提示65歲或以上患者當與比65歲年輕患者比較3和4級不良反應發生率較高(32%相比25%)和對不良反應調整更頻(23%相比17%)。

8.6 腎受損

未進行專門臨床研究評價腎受損對osimertinib葯代動力學的影響。根據群體葯代動力學分析，在有輕度[肌酐清除率(CLcr)60-89 mL/min]或中度(CLcr 30-59 mL/min)腎受損患者建議無劑量調整。對有嚴重腎受損患者(CLcr30 mL/min)或腎病終末期沒有TAGRISSO的推薦劑量[見臨床藥理學(12.3)]。

8.7 肝受損

未進行專門臨床研究評價肝受損對osimertinib葯代動力學的影響。根據群體葯代動力學(PK) 分析，在有輕度肝受損患者[總膽紅素正常的上限(ULN)和AST 1至1.5倍ULN間或總膽紅素1.0至1.5倍ULN間和任何AST]建議無劑量調整。對有中度或嚴重肝受損患者對TAGRISSO無推薦劑量[見臨床藥理學(12.3)]。

11 一般描述

Osimertinib是一種為口服給葯激酶抑製劑。對甲磺酸osimertinib分子式是C28H33N7O2?CH4O3S，而分子量為596 g/mol。化學名是N-(2-{2dimethylaminoethyl-methylamino}-4-methoxy-5-{[4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2yl]amino}phenyl)prop-2-enamide甲磺酸鹽。

見TAGRISSO片含40或80 mg osimertinib，分別等同於47.7和95.4 mg osimertinib甲磺酸鹽。在片芯中無活性成分是甘露醇，微晶纖維素，低取代羥丙基纖維素和硬脂醯富馬酸鈉。片塗層由聚乙烯醇，二氧化鈦，聚乙二醇3350，滑石，氧化鐵黃，氧化鐵紅和氧化鐵黑組成。

12 臨床藥理學

12.1 作用機制

Osimertinib是表皮生長因子受體(EGFR)的激酶抑製劑，它可逆地結合致某些突變體形式EGFR(T790M，L858R，和外顯子19缺失)在濃度比野生型較低約9-倍。在培養細胞中和動物腫瘤移植模型，osimertinib表現出對NSCLC系窩藏EGFR-突變(T790M/L858R，L858R，T790M/外顯子19缺失，和外顯子19缺失)和，至較低程度，野生型EGFR擴增抗腫瘤活性。 在osimertinib口服給葯後血漿中曾被鑒定兩種藥理學上-活性代謝物(AZ7550和AZ5104在母體約10%循環)與osimertinib有相似抑制性圖形。AZ7550顯示與osimertinib相似效力，而 AZ5104顯示對外顯子19缺失和T790M突變體(約8-倍)和野生型(約 15-倍)EGFR的效力。在體外，osimertinib在臨床相關濃度還抑制HER2，HER3，HER4，ACK1，和BLK的活性。

12.2 藥效動力學

心臟電生理學

在研究2中210例接受TAGRISSO 80 mg每天患者評估osimertinib的QTc間期延長潛能。一項在穩態時QTcF數據趨勢中央分析顯示從基線最大均數變化為16.2(雙側的90%可信區間(CI)的上限17.6)msec。在研究2一項在一個劑量osimertinib 80 mg葯代動力學/藥效學分析提示一個濃度-依賴性QTc間期延長14 msec(雙側90% CI的上限：16 msec)。

12.3 葯代動力學

跨越 20至240 mg劑量範圍即，0.25至3倍推薦劑量)在口服給葯後Osimertinib的血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)和血漿峰濃度(Cmax)呈劑量正比例增加和表現線性葯代動力學(PK)。

TAGRISSO口服每天1次給葯導致約3-倍積蓄與在給葯後15天實現穩態暴露。在穩態時，Cmax 與Cmin(最低濃度)比值為1.6-倍。

吸收

Osimertinib至Cmax達峰中位時間為6小時(範圍3-24小時)/

一個20 mg TAGRISSO片與一個高-脂肪，高-熱量餐(含約58克脂肪和1000卡路里)給葯後，osimertinib的Cmax和AUC與空腹條件比較分別增加14%和19%。

分布

Osimertinib穩態時均數分布容積(Vss/F)為986 L。Osimertinib的血漿蛋白結合是可能高度根據其物理化學性質。

消除

Osimertinib血漿濃度隨時間減低和osimertinib半衰期的群體估算均數半衰期為48小時，而口服清除率(CL/F)為14.2(L/h)。

代謝

在體外Osimertinib的主要代謝途徑是氧化(佔優勢CYP3A)和去烷基化。口服給予TAGRISSO後曽鑒定兩個藥理學上活性代謝物(AZ7550和AZ5104)。在穩態時各代謝物(AZ5104和AZ7550)的幾何均數暴露(AUC)為osimertinib的暴露約10%。

排泄

Osimertinib是主要地在糞中被消除(68%)和在尿中較低程度(14%)。未變化osimertinib占消除的約2%。

特殊人群

根據年齡。性別，民族，體重，吸煙狀態，輕度(CLcr 60-89 mL/min)或中度(CLcr 30-59 mL/min)腎受損，或輕度肝受損(總膽紅素

藥物相互作用

其他藥物對TAGRISSO的影響：

強CYP3A抑製劑：未進行強CYP3A抑製劑存在TAGRISSO臨床研究評價[見藥物相互作用(7.1)]。

強CYP3A誘導劑：未進行存在強CYP3A誘導劑臨床研究評價TAGRISSO[見藥物相互作用(7.1)]。

胃酸減低藥物：單次80 mg TAGRISSO片後40 mg奧美拉唑[omeprazole]給葯共5天同時給葯，對osimertinib的暴露沒有影響。

Osimertinib對其他藥物的影響：

CYP450代謝途徑：Osimertinib在體外是一個CYP3A競爭性抑製劑，但不是CYP2C8，1A2，2A6，2B6，2C9，2C19，2D6和2E1。Osimertinib誘導CYP3A4(孕環烷X依賴)和CYP1A2酶。

轉運蛋白系統：根據體外研究，osimertinib是一個P-糖蛋白底物和BCRP和不是OATP1B1和OATP1B3的底物。在體外Osimertinib是BCRP的一個抑製劑和不抑制P-糖蛋白，OAT1，OAT3，OATP1B1，OATP1B3，MATE1，MATE2K和OCT2。

13 非臨床毒理學

13.1 癌發生，突變發生，生育力受損

未曽用osimertinib進行致癌性研究。在體外和體內試驗Osimertinib不致遺傳損傷。

根據動物中研究，用TAGRISSO治療可能損傷雄性生育力。在大鼠和犬暴露於osimertinib 共1個月或更多在睾丸存在退行性變化，在大鼠中有可逆性證據。對大鼠給予osimertinib共約10周後在劑量40 mg/kg，在暴露在患者的推薦劑量80 mg觀察到AUC暴露的0.5-倍時，有雄性生育力減低顯示為與被治療雄性在交配的未治療雌性中植入前丟失增加。

未曽進行非臨床雌性生育力研究。在重複劑量毒性研究中，在大鼠暴露於osimertinib共1個月或更多，患者推薦劑量80 mg觀察到AUC暴露的0.3-倍時見到在卵巢中動情間期，黃體退行性變性和在子宮和陰道上皮變薄的組織學證據。給葯後1個月卵巢中見到的發現表現出可逆性的證據。

14 臨床研究

在兩項多中心，單臂，開放臨床試驗，研究1和研究2，在有轉移EGFR T790M突變-陽性NSCLC患者對以前全身治療已進展，包括一種EGFR TKI證實TAGRISSO的療效。所有患者都被要求被cobas? EGFR 突變測試檢出EGFR T790M突變-陽性NSCLC和接受TAGRISSO 80 mg每天1次。兩項試驗主要療效結局測量是由盲態獨立中央評審(BICR) 按照RECIST v1.1評價的客觀反應率(ORR)，反應時間(DOR)是一附加結局測量。

研究1人群特徵是：中位年齡62歲(範圍37至89)，女性(66%)，白種人(38%)，亞裔(58%)，永未吸煙者(67%)，世界衛生組織(WHO)性能狀態0(34%)或1(66%)，腺癌組織學(97%)，1以前線治療[僅EGFR-TKI治療，二線，化療未治療過](30%)，2或更多以前線治療(70%)。胸外部位轉移包括肝(32%)，骨(51%)，和腦(37%)。體細胞EGFR突變除了T790M是外顯子19缺失(71%)，L858R(25%)，G719X(2%)，和S768I(2%)。

研究2人群特徵是中位年齡64歲(範圍35至88)，女性(70%)，白種人(34%)，亞裔(63%)，永未吸煙者(76%)，世界誒衛生組織(WHO)性能狀態0(40%)或1(60%)，腺癌組織學(95%)，只有1次以前線治療[EGFR-TKI 治療，二線，化療未治療過](32%)，2或更多以前 線治療(68%)。胸部外部位轉移包括肝(26%)，骨(43%)，和腦(41%)。體細胞EGFR突變除了T790M是外顯子19缺失(65%)，L858R(32%)，G719X(2%)，和S768I(1%)。

表4總結來自研究1和研究2被BICR的療效結果。患者的多數(96%)有被確證的客觀反應率已進行反應範圍從1.1至5.6個月對研究1中位隨訪時間4.2個月和對研究2為4.0個月。

在研究1分開的劑量發現部分，63例有中央確證T790M陽性的患者NSCLC用以前全身治療進展，包括被給予一種EGFR TKI TAGRISSO 80 mg。在這些患者中，BICR-確證客觀反應率為51%(32/63)和從首次記錄反應的中位反應時間為12.4個月。

16 如何供應/貯存和處置

80 mg 片：米色，橢圓形和雙凸片在一側標記有「AZ 80」和反面平坦和可得到30片瓶(NDC 0310-1350-30)。

40 mg 片：米色，圓和雙凸片在一側標記有「AZ 40」和反面平坦和可得到20片瓶(NDC 0310-1349-30)。

貯存TAGRISSO瓶在25°C(77°F)。外出允許至15-30°C(59-86°F)[見USP控制室溫]。

如需了解更多詳情及購買，請諮詢：400-001-9763、010-67385800，QQ：2952046056。