惡性腫瘤的靶向治療

大多數惡性腫瘤患者確診時已處於晚期，失去了手術的機會,在上個世紀靶向藥物進入臨床應用以前,只能採取以化療為主的綜合治療，但對大多處惡性腫瘤來說,化療有效率也僅為20%-40%，即使最初對化療有效的患者,最終也會因對藥物產生耐葯而出現複發,且化療對生存期的改善並不明顯，中位生存期只有12個月左右，5年生存率僅為14%-20%，患者預後差。而且化療藥物本身有諸多的缺點和毒副作用,甚至由於出現某些嚴重的不良反應而被迫停止治療。其中最嚴重也是發生率比較高的包括骨髓抑制、胃腸道毒性等。大多數化療藥物均有不同程度的骨髓抑制，導致患者白細胞尤其是粒細胞減少，嚴重時血小板、紅細胞、血紅蛋白均可降低，引起患者疲乏無力、抵抗力下降、易感染、發熱、出血等表現。 另外一個較嚴重的毒性為胃腸道反應，大部分患者在化療過程中會出現食欲不振、噁心、嘔吐、口乾等，有時可出現口腔黏膜炎或潰瘍或便秘、麻痹性腸梗阻、腹瀉、胃腸出血及腹痛等，嚴重的消化道反應甚至會使某些患者產生化療抵抗。其他的副作用還包括免疫抑制、腎毒性、肝損傷、心臟毒性、肺毒性、神經毒性、脫髮、如聽力減退、皮疹、面部或皮膚潮紅、指甲變形、骨質疏鬆、膀胱及尿道刺激症、不育症、閉經、性功能障礙、男性乳腺增大等等，嚴重影響了癌症患者的生活質量。其次，大部分化療藥物需要靜脈注射，這不僅延長了患者的住院時間，使患者長期處於醫院這種較壓抑的環境下，更重要的是，一些刺激性較強的化療藥物靜脈注射時可引起嚴重的局部反應，包括靜脈炎、局部組織壞死或潰瘍，經久不愈，給患者帶來很大的困擾。

為了減少化療藥物的耐葯，提高癌症治療療效，並克服化療的毒副作用及提高患者的生活質量，科學家們在不斷的探索中發現腫瘤新的療法----靶向治療，靶向治療的出現為腫瘤的治療開闢了新的領 域和廣闊的前景,這種治療方法可把治療作用或藥物效應盡量限定在特定的靶細胞、 組織或器官內,而不影響正常細胞、 組織或器官的功能,從而提高療效、 減少毒副作用。靶向治療藥物的高效、低毒和便利給廣大患者帶來了福音，其中最重要的為分子靶向治療。

分子靶向治療指使用小分子化合物、單克隆抗體、多肽等物質特異性干預調節腫瘤細胞生物學行為的信號通路,從而抑制腫瘤發展。靶向治療針對已經明確的致癌位點，來設計相應的治療藥物，藥物進入體內會特異地選擇致癌位點來相結合發生作用，使腫瘤細胞特異性死亡，而不會波及腫瘤周圍的正常組織細胞。因此，分子靶向治療又被稱為「生物導彈」。臨床實踐證明,分子靶向治療不僅能「殺滅腫瘤」,而且能誘導腫瘤細胞向正常細胞分化而「治癒腫瘤」,或通過抑制癌基因信號、延緩腫瘤腫瘤發展而使患者「帶瘤生存」,在將來有可能將惡性腫瘤轉化成類似糖尿病、高血壓的慢性病。

根據分子靶向藥物的性質可將分子靶向藥物分為單克隆抗體和小分子靶向藥物等。

一、單克隆抗體

單克隆抗體是一種針對特定抗原的抗體，具有靶向殺傷抗原的能力。單克隆抗體具有高度均一的特性。

1.貝伐單抗

貝伐單抗為重組人源化抗VEGF的單克隆抗體,可通過封閉VEGF而阻斷其與VEGFR結合、使VEGFR無法活化而發揮抗血管生成作用，其治療腫瘤具有良好的效果。目前,FDA已批准貝伐單抗用於轉移性結直腸癌、轉移性乳腺癌、晚期非小細胞肺癌、轉移性腎細胞癌的一線治療。除此之外,貝伐單抗在肝癌、胃癌、食管癌等其他惡性腫瘤的應用也取得令人鼓舞的結果。實驗表明，合理化療並聯合貝伐單抗靶向治療不僅可以提高有效率，而且可以顯著延長中位生存期，且不增加總體不良反應。對於老年患者而言，貝伐單抗治療具有較高的安全性。

2.西妥昔單抗

西妥昔單抗可與表達於正常細胞和多種癌細胞表面的EGF受體特異性結合，並競爭性阻斷EGF和其他配體，如α轉化生長因子（TGF-α）的結合。西妥昔單抗是針對EGF受體的IgG1單克隆抗體，兩者特異性結合後，通過對與EGF受體結合的酪氨酸激酶（TKI）的抑制作用，阻斷細胞內信號轉導途徑，從而抑制癌細胞的增殖，誘導癌細胞的凋亡，減少基質金屬蛋白酶和血管內皮生長因子的產生。目前，西妥昔單抗已被批准用於轉移性結腸直腸癌、非小細胞肺癌和頭頸部腫瘤的治療。研究表明，西妥昔單抗聯合伊立替康方案治療能夠顯著延長K-ras野生型轉移性結腸直腸癌患者的總生存期（中位總生存期分別為23.5和20個月）和無進展生存時間（分別為9.9和8.4個月），並顯著提高總緩解率（分別為57.3%和39.7%）。西妥昔單抗聯合標準一線化療方案已成為K-ras野生型大腸癌患者的一個新的重要治療選擇。

3.曲妥珠單抗

曲妥珠單抗是一種重組的人源化單克隆抗體，可特異性地與HER2受體結合併影響其生長信號的傳遞，促進HER2受體蛋白的內在化降解，通過抗體依賴細胞介導的細胞毒作用攻擊和殺死腫瘤細胞。此外，曲妥珠單抗還可下調血管內皮生長因子和其它血管生長因子的活性。曲妥珠單抗於1998年9月被美國FDA批准上市，用於治療HER2陽性的乳腺癌患者。5項大型臨床研究共入選超過13 000例患者，比較了使用與不使用曲妥珠單抗輔助治療以及使用曲妥珠單抗輔助治療1年與2年的差別。結果顯示，使用曲妥珠單抗輔助治療1年可使乳腺癌複發相對風險減少46%～52%、死亡相對風險減少約33%。另外，胃癌患者中的HER2表達率達22.1%。一項國際多中心Ⅲ期臨床試驗顯示，化療加曲妥珠單抗治療可顯著改善HER2陽性的進展期胃癌患者的緩解率（分別為47.3%和34.5%）和總生存時間（分別為13.5和11.1個月）。該試驗結果使HER2高表達胃癌患者有了更多的治療選擇，將成為胃癌個體化治療的新標準。

4.利妥昔單抗

利妥昔單抗是第一個應用於臨床的單克隆抗體，是CD20的人-鼠嵌合型單克隆抗體，通過與B細胞及B細胞性淋巴瘤細胞上表達的CD20結合、經抗體依賴的細胞毒作用和補體依賴的細胞毒作用等發揮抗腫瘤作用，美國FDA已批准其用於一線治療CD20陽性的瀰漫大B細胞性非何杰金淋巴瘤和濾泡性非何杰金淋巴瘤。一項多中心、開放性、單組臨床研究顯示，利妥昔單抗與長春新鹼+多柔比星+環磷醯胺+潑尼松方案聯合治療瀰漫大B細胞性非何杰金淋巴瘤的緩解率為76%（其中完全緩解率59%）、2年無瘤生存率和總生存率分別為65.5%和68.5%。其它以CD為靶點的藥物包括以CD33為靶點的吉妥單抗和以CD52為靶點的阿侖單抗，分別用於治療急性髓細胞白血病和難治性慢性淋巴細胞白血病。

此外還有帕尼單抗和尼妥珠單抗等，分別用於治療轉移性結腸直腸癌和表皮生長因子受體陽性的晚期鼻咽癌患者。

二、小分子靶向藥物

小分子靶向治療藥物通常是信號傳導抑製劑，它能夠特異性地阻斷腫瘤生長、增殖過程中所必需的信號傳導通路，從而達到治療的目的。

1.吉非替尼

吉非替尼，又名易瑞沙，是一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑製劑，適用於治療既往接受過化學治療或不適於化療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)。吉非替尼起效迅速，平均用藥8~10天可使癥狀緩解。研究證實，吉非替尼對存在EGFR基因突變的NSCLC患者有顯著療效。如果有效，多數在用藥1個月時即可體現。臨床試驗顯示，包括中國在內的東方人群更易接受吉非替尼，其治療效果亦更顯著。一項關於吉非替尼延長肺癌患者生存期的國際多中心臨床試驗的初步分析結果顯示，參加試驗的東方人群的存活期中位數延長了4個月，幾乎是其他受試組的2倍。已發表的日本患者臨床資料顯示，吉非替尼可使約半數肺癌患者的腫瘤顯著縮小或穩定，約半數患者用藥後癥狀改善。來自亞洲其他國家和地區(包括中國大陸、中國台灣、韓國)已發表的治療表明，吉非替尼在東方人群中

的整體生存和緩解率明顯優於西方人群。韓國的一項研究報告客觀反應率為25％，疾病控制率為47．5％，其中女性、非吸煙和腺癌患者對吉非替尼具有更高的反應率。

2.厄洛替尼

厄洛替尼商品名為特羅凱，是選擇性地作用於表皮生長因子受體的酪氨酸激酶抑製劑，用於化療失敗後的非小細胞肺癌的二、三線治療。厄洛替尼不良反應可以耐受，能夠顯著延長晚期或轉移型NSCLC患者的生存期，改善其生活質量。

3.索拉非尼

索拉非尼是一種新型多靶點抗腫瘤藥物，具有雙重抗腫瘤作用，既可通過抑制RAF/MEK/ERK信號傳導通路直接抑制腫瘤生長，又可通過抑制VEGF和血小板源性生長因子受體而阻斷腫瘤新生血管形成、間接抑制腫瘤細胞生長。臨床研究表明，使用索拉非尼治療能夠延長肝癌和腎癌患者的生存時間，美國FDA已批准其用於治療不能切除的肝癌和晚期腎癌。

4.舒尼替尼

舒尼替尼是一種新型的吲哚酮類藥物，是一種有選擇性的多靶點酪氨酸激酶抑製劑，除抑制血管內皮細胞生長因子受體-1、2、3，血小板源性生長因子受體-α、β 的活性外，同時也抑制幾種其他相關的酪氨酸激酶的活性，並有抗腫瘤活性及抗血管生成雙重作用，目前臨床上主要治療胃腸道間質瘤和晚期腎細胞癌症，因它是多靶點酪氨酸激酶抑製劑，故對多種腫瘤有抑制作用。

5.阿帕替尼

阿帕替尼是全球第一個在晚期胃癌被證實安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物，也是晚期胃癌標準化療失敗後，明顯延長生存期的單葯。同時，該葯是胃癌靶向藥物中唯一一個口服製劑，可有效提高患者治療的依從性，並明顯減低治療費用。

6.克唑替尼

克唑替尼可以通過抑制ALK基因從而發揮遏制腫瘤生長的作用，是第1個針對間變性淋巴瘤激酶進行靶向治療的藥物，用於治療通過FDA批准的檢測方法診斷為ALK陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者。克唑替尼是ALK和c—MET基因或其變異體的雙重阻斷劑。兩項多中心單臂臨床試驗顯示．對於ALK陽性的非小細胞肺癌患者，

克唑替尼療效令人鼓舞。美國波士頓Massachusetts總醫院癌症中心Shaw等學者的研究發現，對於ALK發生重排的晚期非小細胞肺癌患者．二線使用克唑替尼治療效果優於標準化療方案。相關論文發表於具有國際權威的新英格蘭醫學雜誌。

分子靶向治療儘管臨床應用時間較為短暫，但已成為21世紀腫瘤治療的主要方向。如能將分子靶向治療和其它治療手段更好地結合起來，必可進一步提高腫瘤的治療效果和改善患者的生存質量。