快速眼動睡眠行為障礙與神經變性病

快速眼動睡眠行為障礙(RBD)是發生在REM睡眠期，以骨骼肌張力失弛緩，並伴反覆發生的夢境扮演行為(DEB)的異態睡眠，可伴有REM期緊張性和(或)時相性肌電活動增高^[1]。快速眼動睡眠行為障礙分為特發性和繼發性兩種類型，多個觀察性研究表明特發性快速眼動睡眠行為障礙(iRBD)與以α-突觸核蛋白病變相關的神經變性病，如帕金森病(PD)、多系統萎縮(MSA)和路易體痴呆(DLB)密切相關，而RBD與神經變性病早期癥狀也存在疊加^[2]。因此，對RBD患者進行早期干預和神經保護治療，對篩選、監測和延緩神經變性病的發生髮展有重大意義。

一、快速眼動睡眠障礙的臨床特徵

經多導睡眠圖監測(PSG)可觀察到RBD患者在REM期有緊張性或(和)時相性肌電增高，患者在REM期有目的的動作反應了與夢境的一致性，夢境多為生動的且令人害怕的場景，因此患者的動作多表現為肢體的暴力性動作，嚴重者可發生墜床甚至造成床伴的受傷。RBD這種夢境扮演行為的發生頻率從數周到數月不等，且隨著病情進展暴力行為逐漸加重。RBD的喚醒閾值較低，且患者被喚醒後不會出現意識朦朧及驚嚇，這些都與夜驚、夢魘等異態睡眠不同。

RBD的另外一個臨床特徵是多導睡眠圖記錄到REM睡眠期肌肉失弛緩現象(REM sleep without tonia, RSWA)。最近出版的ICSD-3對RBD的診斷標準有較大修改，即癥狀典型的患者，即使沒有RSWA的表現或者在缺乏PSG檢查的條件下，也可給予RBD的臨時性診斷^[1]。

二、流行病學

RBD一般發病年齡為50～70歲，以男性為主，且女性RBD被發現的概率較男性低。基於已有研究推測RBD的發病率在0.38%～0.5%^[2]。iRBD的危險因素包括吸煙，頭外傷，務農，農藥及殺蟲劑長期暴露史^[3]。

三、RBD發病機制和動物模型

RBD發病機制的研究主要集中於腦幹及延髓區域。前藍斑和背外側核下部(SLD)被認為REM睡眠期的開區(REM-on)，腦橋被蓋外側部和導水管周圍灰質腹外側部被認為REM睡眠期的關區(REM-off)。除開/關區外，藍斑核、背外側被蓋核、腳橋腳核、中縫核、延髓巨細胞網狀結構(MCRF)、腹外側網狀脊髓束也參與調控REM期睡眠RBD，以上結構環路的損壞均可導致RBD的發生^[4,5]。目前研究已證實，RBD的病變基礎位於低位腦幹，其發病機制涉及多條神經通路對脊髓前角運動神經元的最終作用^[6]。

對貓和鼠的動物實驗模型的研究顯示，MCRF和SLD的損毀均可導致其產生類似人類RBD樣的運動癥狀。對猴子的實驗表明多巴胺系統的損害也可導致REM睡眠期肌肉失弛緩減少，但白日運動功能無改變(無PD癥狀)。目前多巴胺能損害是否導致RBD的發生仍存在爭議，因為臨床觀察有近50%的PD病人並沒有合併RBD癥狀^[7]。雖然如此，該實驗仍提出了新的假說，即多巴胺細胞的減少可能與RBD的發生有關，這個觀點也可以被影像學證實RBD病人存在多巴胺神經元減少所支持^[8]。

四、RBD的病理生理學特點

RBD按是否伴有神經系統病變分為iRBD和繼發性RBD。iRBD是指沒有神經系統原發疾病或其他原因導致的RBD。繼發性RBD，最常見於腦幹相關核團及神經纖維結構受損。α-突觸核蛋白病，如PD、DLB和MSA中病人伴發RBD的比率為分別為30%～50%，50%～80%以及80%～95%^[4,9,10]。其他神經系統變性病如進行性核上性眼肌麻痹，阿爾茨海默病，亨廷頓病，脊髓小腦性共濟失調等均有散發RBD病例報道。RBD除繼發於神經系統病變，也可見於某些非神經系統疾病，如發作性睡病，邊緣葉腦炎，吉蘭-巴雷綜合征。藥物也可引起RBD癥狀，如抗抑鬱葯，酒精，β-受體阻滯劑均可引起RBD癥狀^[11]。

RBD存在與年齡相關的雙峰模式。年齡<40歲者，RBD的發生多與抗抑鬱葯或發作性睡病有關，而年長者多為神經變性病。值得注意的是，發作性睡病及抗抑鬱葯相關RBD發生率較高。過去對於是否因抗抑鬱葯激發了潛在的RBD癥狀存在爭論，而目前的研究則傾向於抗抑鬱藥物是暴露了存在轉化為神經變性病高風險的RBD患者。

五、iRBD是α-突觸核蛋白病的早期階段

研究表明，iRBD存在轉化為神經變性病的高風險，且這種轉化風險主要為α-突觸核蛋白病，如PD、MSA、DLB^[2]。1996年Schenck等^[12]報道了在29例最初診斷為iRBD的病人中，5年後帕金森病發病率為38%。對這部分人的繼續隨訪發現，10年發展為神經變性病的風險為65%，16年為80.8%。Iranzo等^[13]對44例iRBD患者進行隨訪，從RBD診斷到神經變性病發病的平均時間為5.1年，而從RBD癥狀出現到神經變性病的發生為13.4年，對該人群繼續隨訪發現，7年神經變性病的發病風險為64%。Postuma等^[14]對93例iRBD病人隨訪發現，從iRBD診斷到發展為神經變性病的風險，5年為17.7%，10年為40.6%，12年為52.4%。即使在iRBD癥狀持續存在但未發展為神經變性病的患者中，其神經生物學標誌也顯示異常，死亡後屍檢報告也顯示存在α-突觸核蛋白的異常改變^[2]。以上研究表明iRBD不是一個獨立的睡眠障礙疾病，而是神經變性病的早期階段。

六、iRBD中潛在的神經變性病早期生物學標記1．嗅、視覺障礙：

嗅覺功能障礙是PD和DLB早期常見癥狀之一，其出現時間大大早於運動和認知功能障礙。研究表明，90%的PD患者存在明顯的嗅覺功能障礙^[15]，而視覺辨色及視覺敏感性的下降常見於早期PD患者。針對iRBD病人的測試可發現其視覺感知，顏色辨認均存在輕度並進行性加重的損害，這與PD和DLB病人極其相似^[2]。

一項前瞻性研究表明iRBD共病嗅覺和視覺辨色障礙者轉化為PD的速度更快，風險更高^[16]。重視iRBD中嗅、視覺障礙的發生率，這是識別α-突觸核蛋白病重要的早期觀察指標，同時也提供了未來神經保護治療的重要窗口期。

2．自主神經功能障礙：

自主神經功能障礙在α-突觸核蛋白病中很常見^[17]。自主神經系統損害常早於運動障礙的出現，在PD、DLB患者中，心率變異性減低，汗液分泌減少，便秘，尿頻、尿急等均是自主神經障礙的常見表現，DLB的心臟自主神經功能功能損害程度更重，且上述自主神經障礙癥狀的出現早於DLB認知功能下降。而在MSA患者中這種情況更為嚴重。自主神經功能障礙與RBD共病常見於神經變性病的早期，腸道神經系統病理顯示便秘與嗅覺減退表現出相同的病理特徵，當同時存在自主神經功能障礙，視覺感知下降及RBD等非運動癥狀時，提示疾病正在向PD演變^[16]。

iRBD患者與PD、DLB患者同樣存在心臟¹²³I-間碘苄胍攝取率(MIBG，反應心臟交感神經功能)的降低^[18]。Ferini-Strambi等^[19]發現iRBD組在胃腸道、泌尿道及心血管自主神經功能障礙程度明顯重於對照組，且改變的胃腸道功能可以預測PD的運動癥狀的發生。這些研究有利於充分評估自主神經功能障礙在預測神經變性病轉化風險中的價值。

3．晝夜節律紊亂：

晝夜節律紊亂是目前神經變性病研究的一個新興熱點方向。Breen等^[20]和Videnovic等^[21]的研究表明PD患者血清褪黑素和皮質醇濃度均較正常人出現了改變，並指出PD患者的白日嗜睡與晝夜節律發生改變有關。以上研究表明在神經變性病階段晝夜節律紊亂已明顯存在，而iRBD作為α-突觸核蛋白病的早期階段，iRBD中的晝夜節律問題值得進一步研究探討。

4．神經影像學：

對iRBD和PD患者的觀察性研究都在理論上支持了iRBD和α-突觸核蛋白病之間存在關聯的假說。18氟標記脫氧葡萄糖-正電子發射斷層掃描成像(¹⁸FDG-PET)有利於推斷iRBD患者有無發展成PD或LBD的可能^[22]。單光子發射計算機斷層成像術(SPECT)對iRBD患者的研究也是熱門領域，但不同研究得出的結果並不一致。Iranzo等^[23]的前瞻性研究表明，iRBD患者紋狀體¹²³I-FP-CIT的攝取率3年內呈遞減趨勢，表明iRBD紋狀體對¹²³I-FP-CIT攝取率的降低可以反映黑質紋狀體的多巴胺功能的逐漸下降，提示對iBRD患者進行動態¹²³I-FP-CIT SPECT監測可評估黑質紋狀體功能下降的進程，同時也為未來iRBD的綜合干預治療提供了有效的監測指標。

前瞻性研究表明經顱超聲成像(TCS)黑質緻密部回聲增強聯合SPECT多巴胺轉運異常可以預測iRBD患者神經變性病的轉歸^[24]。這些都表明神經影像學的發展為RBD和神經變性病的研究及早期篩查提供了新的手段。

5．其他潛在早期生物學標記：

iRBD患者中絲氨酸129-磷酸化α-突觸核蛋白在結腸結膜下層神經纖維和神經節的沉積，被認為可能是潛在PD前驅期的生物學標誌物^[25]。有研究^[26]發現可能合併有RBD的PD患者腦脊液中有α-突觸核蛋白的表達，表明炎症免疫作用在PD進程中發揮了一定的作用。iRBD患者中可出現不易察覺的運動遲緩、姿勢僵硬等輕度運動障礙癥狀，焦慮、抑鬱等精神病性癥狀，睡眠結構和REM期肌電活動的改變，白日嗜睡，認知功能下降，腦電活動變慢等。這些與iRBD共病的生物學標記常在α-突觸核蛋白病性神經變性病早期階段即表現出相應臨床癥狀，提示這些早期生物學標記均有作為識別潛在神經變性病患者的價值，而進一步明確這些早期生物學標記的預測價值需要更多的前瞻性研究。

七、RBD的篩查和治療

常用的RBD篩查問卷包括RBD篩查問卷(RBDSQ)，梅奧睡眠問卷(MSQ)，RBD問卷-香港版(RBDQ-HK)和RBD單問題篩查(RBD1Q)，其中RBDSQ和RBDQ-HK已在國內做過良好的信度和效度檢驗，可以直接推廣應用^[27]。

RBD的治療首先應提供患者安全的睡眠環境，如合併有其他睡眠障礙疾病如阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等需要同時給予治療，藥物引起的RBD可嘗試給予停葯或換藥。

基於小樣本的病例對照研究及臨床觀察，給予褪黑素(3～12 mg/晚)和氯硝西泮(0.5～2 mg/晚)治療RBD是目前最有效的治療措施，且單一用藥或聯合用藥同樣有效^[2]。在服用氯硝西泮的老年人中應注意服藥次日藥物殘留的鎮靜效應及對認知功能的影響。

一項基於多中心的研究發現iRBD基線水平服用氯硝西泮者發展為痴呆的比率高於發展為PD的比率^[3]。以上情況在治療iRBD時均需充分考慮。應當注意的是，所有藥物的治療僅為控制RBD癥狀，而非針對疾病病因本身。

丘腦底核腦深部電刺激術(STN-DBS)並不會改善PD患者的RBD癥狀，對PD共病RBD患者進行STN-DBS可以改善主觀睡眠質量，但不會改善REM期緊張性肌電活動和夢境扮演行為^[28]。

RBD是一種起源於低位腦幹的有獨特夢境扮演行為臨床特點的REM期異態睡眠，iRBD患者有極高的風險轉化為α-突觸核蛋白病。經PSG診斷的RBD患者給予褪黑素和低劑量氯硝西泮治療有一定效果。對iRBD的患者進行多種檢測手段可以充分評估患者轉化為神經變性病的風險。由於iRBD向神經變性病轉化的時間需數年至數十年不等，iRBD作為神經變性病早期階段理想的標誌物，提供了神經變性病早期理想的治療時間窗，因此對iRBD患者進行早期識別，並給予有效的神經保護治療和臨床干預，是延緩疾病可能最終發展為神經變性病的關鍵所在。

參考文獻[1]American Academy of Sleep Medicine. International Classification of Sleep Disorders，Revised: Diagnostic and Coding Manual. 3rd ed[M]. Westchester: American Academy of Sleep Medicine, 2014：331-332.[2]BoeveBF. REM sleep behavior disorder: Updated review of the core features, the REM sleep behavior disorder-neurodegenerative disease association, evolving concepts, controversies, and future directions[J]．Ann N Y Acad Sci, 2010, 1184()：15-54.DOI：10.1111/j.1749-6632.2009.05115.x.[3]PostumaRB, IranzoA, HoglB, et al. Risk factors for neurodegeneration in idiopathic rapid eye movement sleep behavior disorder: a multicenter study[J]．Ann Neurol, 2015, 77(5)：830-839.DOI：10.1002/ana.24385.[4]LuJ, ShermanD, DevorM, et al. A putative flip-flop switch for control of REM sleep[J]．Nature, 2006, 441(7093)：589-594.DOI：10.1038/nature04767.[5]LuppiPH, ClémentO, SapinE, et al. The neuronal network responsible for paradoxical sleep and its dysfunctions causing narcolepsy and rapid eye movement (REM) behavior disorder[J]．Sleep Med Rev, 2011, 15(3)：153-163.DOI：10.1016/j.smrv.2010.08.002.[6]PeeverJ, LuppiPH, MontplaisirJ. Breakdown in REM sleep circuitry underlies REM sleep behavior disorder[J]．Trends Neurosci, 2014, 37(5)：279-288.DOI：10.1016/j.tins.2014.02.009.[7]GagnonJF, BédardMA, FantiniML, et al. REM sleep behavior disorder and REM sleep without atonia in Parkinson′s disease[J]．Neurology, 2002, 59(4)：585-589.[8]IranzoA, ValldeoriolaF, Lome?aF, et al. Serial dopamine transporter imaging of nigrostriatal function in patients with idiopathic rapid-eye-movement sleep behaviour disorder: a prospective study[J]．Lancet Neurol, 2011, 10(9)：797-805.DOI：10.1016/S1474-4422(11)70152-1.[9]NiheiY, TakahashiK, KotoA, et al. REM sleep behavior disorder in Japanese patients with Parkinson′s disease: a multicenter study using the REM sleep behavior disorder screening questionnaire[J]．J Neurol, 2012, 259(8)：1606-1612.DOI：10.1007/s00415-011-6386-1.[10]SchenckCH, BoeveBF. The strong presence of REM sleep behavior disorder in PD: clinical and research implications[J]．Neurology, 2011, 77(11)：1030-1032.DOI：10.1212/WNL.0b013e31822e14d7.[11]GagnonJF, PostumaRB, MontplaisirJ. Update on the pharmacology of REM sleep behavior disorder[J]．Neurology, 2006, 67(5)：742-747.DOI：10.1212/01.wnl.0000233926.47469.73.[12]SchenckCH, BoeveBF, MahowaldMW. Delayed emergence of a parkinsonian disorder or dementia in 81% of older men initially diagnosed with idiopathic rapid eye movement sleep behavior disorder: a 16-year update on a previously reported series[J]．Sleep Med, 2013, 14(8)：744-748.DOI：10.1016/j.sleep.2012.10.009.[13]IranzoA, MolinuevoJL, SantamaríaJ, et al. Rapid-eye-movement sleep behaviour disorder as an early marker for a neurodegenerative disorder: a descriptive study[J]．Lancet Neurol, 2006, 5(7)：572-577.DOI：10.1016/S1474-4422(06)70476-8.[14]PostumaRB, GagnonJF, VendetteM, et al. Quantifying the risk of neurodegenerative disease in idiopathic REM sleep behavior disorder[J]．Neurology, 2009, 72(15)：1296-1300.DOI：10.1212/01.wnl.0000340980.19702.6e.[15]HaehnerA, HummelT, ReichmannH. A clinical approach towards smell loss in Parkinson′s disease[J]．J Parkinsons Dis, 2014, 4(2)：189-195.DOI：10.3233/JPD-130278.[16]PostumaRB, GagnonJF, VendetteM, et al. Olfaction and color vision identify impending neurodegeneration in rapid eye movement sleep behavior disorder[J]．Ann Neurol, 2011, 69(5)：811-818.DOI：10.1002/ana.22282.[17]BenarrochEE. The clinical approach to autonomic failure in neurological disorders[J]．Nat Rev Neurol, 2014, 10(7)：396-407.DOI：10.1038/nrneurol.2014.88.[18]MiyamotoT, MiyamotoM, InoueY, et al. Reduced cardiac ¹²³I-MIBG scintigraphy in idiopathic REM sleep behavior disorder[J]．Neurology, 2006, 67(12)：2236-2238.DOI：10.1212/01.wnl.0000249313.25627.2e.[19]Ferini-StrambiL, OertelW, DauvilliersY, et al. Autonomic symptoms in idiopathic REM behavior disorder: a multicentre case-control study[J]．J Neurol, 2014, 261(6)：1112-1118.DOI：10.1007/s00415-014-7317-8.[20]BreenDP, VuonoR, NawarathnaU, et al. Sleep and circadian rhythm regulation in early Parkinson disease[J]．JAMA Neurol, 2014, 71(5)：589-595.DOI：10.1001/jamaneurol.2014.65.[21]VidenovicA, NobleC, ReidKJ, et al. Circadian melatonin rhythm and excessive daytime sleepiness in Parkinson disease[J]．JAMA Neurol, 2014, 71(4)：463-469.DOI：10.1001/jamaneurol.2013.6239.[22]FujishiroH, IsekiE, MurayamaN, et al. Diffuse occipital hypometabolism on[18 F]-FDG PET scans in patients with idiopathic REM sleep behavior disorder: prodromal dementia with Lewy bodies[J]．Psychogeriatrics, 2010, 10(3)：144-152.DOI：10.1111/j.1479-8301.2010.00325.x.[23]IranzoA, ValldeoriolaF, Lome?aF, et al. Serial dopamine transporter imaging of nigrostriatal function in patients with idiopathic rapid-eye-movement sleep behaviour disorder: a prospective study[J]．Lancet Neurol, 2011, 10(9)：797-805.DOI：10.1016/S1474-4422(11)70152-1.[24]IranzoA, Lome?aF, StocknerH, et al. Decreased striatal dopamine transporter uptake and substantia nigra hyperechogenicity as risk markers of synucleinopathy in patients with idiopathic rapid-eye-movement sleep behaviour disorder: a prospective study[corrected][J]．Lancet Neurol, 2010, 9(11)：1070-1077.[25]SprengerFS, StefanovaN, GelpiE, et al. Enteric nervous system α-synuclein immunoreactivity in idiopathic REM sleep behavior disorder[J]．Neurology, 2015, 85(20)：1761-1768.DOI：10.1212/WNL.0000000000002126.[26]HuY, YuSY, ZuoLJ, et al. Parkinson disease with REM sleep behavior disorder: features, α-synuclein, and inflammation[J]．Neurology, 2015, 84(9)：888-894.DOI：10.1212/WNL.0000000000001308.[27]LamSP, LiSX, ZhangJ, et al. Development of scales for assessment of rapid eye movement sleep behavior disorder (RBD)[J]．Sleep Med, 2013, 14(8)：734-738.DOI：10.1016/j.sleep.2012.09.008.[28]CicolinA, LopianoL, ZibettiM, et al. Effects of deep brain stimulation of the subthalamic nucleus on sleep architecture in parkinsonian patients[J]．Sleep Med, 2004, 5(2)：207-210.DOI：10.1016/j.sleep.2003.10.010.
推薦閱讀：