神經綜述：急性播散性腦脊髓炎的研究進展

急性播散性腦脊髓炎(ADEM)是特發性中樞神經系統脫髓鞘疾病的一種，兒童多見，亦可發生於任何年齡段。依據國際兒童多發性硬化研究組(IPMSSG)的定義，急性播散性腦脊髓炎是呈急性或亞急性發病、伴腦病表現(行為異常或意識障礙)，影響中樞神經系統多個區域，且為首次發生的脫髓鞘疾病。典型的急性播散性腦脊髓炎為單相病程，預後良好，複發型和多相型需注意與多發性硬化(MS)相鑒別。本文擬從急性播散性腦脊髓炎的流行病學、病理學、免疫學機制、臨床和影像學特點、診斷和鑒別診斷及治療等方面進行概述。

急性播散性腦脊髓炎臨床少見，年發病率為(0.20-0.80)/10萬，以10歲以下兒童好發，發病率約為80％，成人罕見。有70％-93％的患者發病前數周有感染史或疫苗接種史。據Torisu等報告，15歲以下兒童發病率為0.64/10萬，平均發病年

齡為5.70歲，男：女比例為2.30:1。Tselis報告，疫苗接種後發病率為1:1000-1:20000，以麻疹疫苗接種後發病率最高。急性播散性腦脊髓炎的發生與年齡相關，兒童多見，原因不明，推測可能與兒童中樞神經系統髓鞘發育不成熟或免疫應答與成人不同有關。醫源性因素亦是致病原囚之一，如腎移植、應用腦組織提取物、試驗性治療阿爾茨海默病的β-澱粉樣蛋白42(Aβ42)疫苗等，在Aβ42疫苗臨床試驗過程中有6％的患者出現急性播散性腦脊髓炎，而安慰劑組未發生此類事件。

二、病理學

急性播散性腦脊髓炎的主要病理改變為大腦、腦幹、小腦、脊髓發生播散性脫髓鞘改變，以腦室周圍白質、顳葉、視神經最為顯著，脫髓鞘改變多以小靜脈為中心，可見小靜脈炎性細胞浸潤，其外層表現為以單個核細胞為主的血管周圍浸潤，即血管「袖套」，靜脈周圍白質髓鞘脫失，並呈散在神經膠質細胞增生。急性播散性腦脊髓炎與多發性硬化的區別：首先，急性播散性腦脊髓炎病灶從小血管周圍呈放射狀延伸，而多發性硬化病灶多為不連續性；其次，急性播散性腦脊髓炎巨噬細胞圍繞在小血管周圍，而多發性硬化則圍繞在斑塊周圍；再次，急性播散性腦脊髓炎病灶邊界模糊，而多發性硬化病灶邊界清晰；進展至疾病後期，多發性硬化可出現星形膠質細胞反應伴纖維膠質增生，而急性播散性腦脊髓炎則無此種表現。

目前的證據表明，急性播散性腦脊髓炎是自身T細胞激活導致針對髓鞘或其他自身抗原的短暫性自身免疫反應。可能與以下機制相關：(1)分子模擬假說。發病前有病毒感染史或疫苗接種史支持這一理論。分子模擬假說認為，病原和宿主結構的部分相似誘導T細胞激活，但不足以使其耐受。動物實驗結果顯示，健康動物注射髓鞘蛋白可以誘發實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)。(2)以中樞神經系統感染作為觸發因素的假說。中樞神經系統感染繼發自身免疫反應，造成血-腦脊液屏障破壞，導致中樞相關性自身抗原釋放入血液，經淋巴器官加工，破壞T細胞耐受，發生中樞性變態反應。(3)細胞因子的影響。急性播散性腦脊髓炎患者腦脊液白細胞介素(IL)-4、10和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平升高，外周血髓鞘反應性T細胞較正常人高約10倍，分泌干擾素-γ(IFN-γ)的CD3+T細胞數日增加，而分泌IL-17的CD4+T細胞數日無明顯改變，但後者在多發性硬化患者的腦脊液中顯著升高。(4)抗原抗體反應。急性播散性腦脊髓炎患者血清中可檢測到抗髓鞘鹼性蛋白(MBP)和抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白(MOG)抗體，後者在兒童患者中更為多見，經治療後血清抗MOG抗體可消失，若持續存在，最終可轉變為多發性硬化。

急性播散性腦脊髓炎多發生於病毒感染後2天至4周，少數患者可出現在疫苗接種後，部分患者發病前可無誘發因素。臨床主要表現為多灶性神經功能異常，提示中樞神經系統廣泛受累，可以出現單側或雙側錐體束征(60％-95％)、急性偏癱(76％)、共濟失調(18％-65％)、腦神經麻痹(22％-45％)、視神經炎(7％-23％)、癲癇發作(13％-35％)、脊髓受累(24％)、偏側肢體感覺障礙(2％-3％)或言語障礙(5％-21％)，且多伴意識障礙；發熱和腦膜刺激征亦較為常見，繼發於腦幹損害或意識障礙的呼吸衰竭發生率為11％-16％。另外，急性播散性腦脊髓炎較其他中樞神經系統脫髓鞘疾病更易出現周圍神經病，以成年患者較為突出，有研究顯示，約43.60％的急性播散性腦脊髓炎患者伴周圍神經病。根據國際兒童多發性硬化研究組的定義，患者必須有腦病的表現，即精神異常、認知功能障礙或意識障礙，以往文獻報道的腦病發生率為42％-83％，新定義可能會導致部分漏診，但利於排除易轉變為多發性硬化的患者。急性出血性白質腦炎(acute hemorrhagic leukoencephalitis)亦稱Weston-Hurst病，是急性播散性腦脊髓炎的超急性變異型，表現為急性、快速進展的、暴發性炎症性出血性白質脫髓鞘病變，患者多於發病1周內死於腦水腫或遺留嚴重後遺症。

腦脊液正常或表現為白細胞計數、蛋白定量升高，聚合酶鏈反應(PCR)檢測陰性，寡克隆區帶(OCB)多為陰性或短暫性陽性，24小時鞘內IgG合成率增加。MRI是最重要的臨床診斷工具，T2WI和FLAIR序列表現為片狀邊界不清的高信號，多發、雙側不對稱；病灶累及範圍廣泛，包括皮質下、半卵圓中心、雙側大腦半球灰白質交界區、小腦、腦幹和脊髓受累；以丘腦和基底節易受累，病灶多不對稱；胼胝體和腦室旁白質較少受累，這些部位病變更易出現在多發性硬化患者。有11％-30％的患者可出現強化病灶。急性播散性腦脊髓炎的MRI表現為4種形式：多發小病灶(<>。這4種影像學表現可單獨出現，亦可相伴出現。約80％有脊髓癥狀的患者，脊髓MRI檢查可以發現病灶，呈局灶性或節段性，但多數表現為較長脊髓節段(>3個節段)甚至為全脊髓受累。隨訪期間有37％-75％的患者MRI病灶可消失，25％-53％的患者病灶可改善。國際兒童多發性硬化研究組建議：急性播散性腦脊髓炎患者發病5年內至少應進行兩次隨訪，以排除多發性硬化及其他疾病。

六、診斷與鑒別診斷

1. 診斷 由於缺乏特異性生物學標誌物，急性播散性腦脊髓炎的診斷主要依賴臨床表現和影像學特點。臨床主要表現為雙側視神經受累、皮質癥狀與體征、周圍神經受累、意識改變、認知功能障礙，腦脊液白細胞計數增加、寡克隆區帶陰性或陽性後迅速轉陰，均支持急性播散性腦脊髓炎的診斷。國際兒童多發性硬化研究組於2007年制定新的診斷標準如下：(1)臨床表現。首次發生的急性或亞急性發病的多灶性受累的脫髓鞘疾病，表現為多種癥狀並伴腦病表現(行為異常或意識改變)，糖皮質激素治療後癥狀或MRI可好轉，亦可遺留殘留癥狀；之前無脫髓鞘特徵的臨床事件發生，並排除其他原因，發病後3個月內出現的新癥狀或原有癥狀波動應列為本次發病的一部分。(2)神經影像學表現。以局灶性或多灶性累及腦白質為主，且未提示陳舊性白質損害。頭部MRI掃描表現為大的(1-2cm)、多灶性位於幕上或幕下白質、灰質，尤其是基底節和丘腦的病灶，少數患者表現為單發孤立大病灶，可見瀰漫性脊髓內異常信號伴不同程度強化。

另外，對複發型和多相型急性播散性腦脊髓炎的概念提出規範意見：(1)複發型播散性腦脊髓炎(RDEM)，首次急性播散性腦脊髓炎事件3個月後或完整的糖皮質激素治療1個月後，出現的新的急性播散性腦脊髓炎事件，但是新發事件只是時間上的複發，無空間的多發，癥狀和體征與首次相同，影像學檢查僅顯示舊病灶的擴大，無新病灶。(2)多相型播散性腦脊髓炎(MDEM)，在首次急性播散性腦脊髓炎事件3個月後或完整的糖皮質激素治療1個月後出現的新的急性播散性腦脊髓炎事件，且新發事件無論在時間上還是空間上均與首次不同，因此癥狀、體征及影像學檢查均可顯示新病灶出現。

2. 鑒別診斷 依據MRI特點，將急性播散性腦脊髓炎的鑒別診斷進行分類，若為多灶性腦實質損害，需注意與多發性硬化、視神經脊髓炎譜系疾病(NMOSDs)、原發性中樞神經系統血管炎、系統性紅斑狼瘡、白塞病、神經結節病、橋本腦病、線粒體腦病、病毒性腦炎相鑒別；若為雙側丘腦或紋狀體病灶，則應與靜脈竇血栓形成、急性壞死性腦病、雙側丘腦膠質瘤、Leigh病、西尼羅河病毒性腦炎、EB病毒性腦炎、日本腦炎等相鑒別；若為雙側瀰漫性白質病灶，需與腦白質營養不良、中毒性白質腦病、大腦膠質瘤病等相鑒別；若伴瘤樣脫髓鞘病變應與星形細胞瘤相鑒別。本文重點介紹與病毒性腦炎、多發性硬化、視神經脊髓炎、原發性中樞神經系統血管炎的鑒別特點。(1)與病毒性腦炎相鑒別：二者均可出現發熱、頭痛、意識障礙和精神行為異常，但病毒性腦炎為病毒侵犯腦實質，腦實質損害癥狀更嚴重、更突出，腦脊液檢查抗病毒抗體滴度各項指標高於正常值或病毒PCR反應呈陽性，頭部MRI表現為以皮質損害為主；而急性播散性腦脊髓炎除腦組織損害外，還可出現視神經、脊髓和周圍神經損害，MRI表現為瀰漫性長T1、長T2異常信號，以白質損害為主。二者對藥物治療反應亦不同，病毒性腦炎治療周期長且易殘留認知功能障礙，而急性播散性腦脊髓炎對糖皮質激素反應良好，預後較好。(2)與多發性硬化相鑒別：首次發病的多發性硬化需與急性播散性腦脊髓炎相鑒別。國際兒童多發性硬化研究組關於急性播散性腦脊髓炎與多發性硬化的鑒別診斷共識提出，急性播散性腦脊髓炎發病年齡較小，無性別差異；多有前驅感染史或疫苗接種史；可伴腦病癥狀，癲癇發作；以單相病程為主；MRI可見灰白質大片病灶，病情好轉後病灶可消失或明顯縮小；腦脊液白細胞計數不同程度增加，寡克隆區帶陰性；對糖皮質激素治療反應良好。多發性硬化患者多於少年後發病，女性多於男性；可無前驅癥狀；極少出現癲癇發作；可多次反覆發作；隨時間進展可複發或有新病灶出現；腦脊液白細胞計數低於50個，寡克隆區帶陽性者居多；對糖皮質激素治療不十分敏感。複發型和多相型播散性腦脊髓炎與多發性硬化有著本質的區別，前者複發間期不出現慢性脫髓鞘改變；MRI病灶最終可完全消失或明顯縮小。而多發性硬化患者即使無臨床可見的發作，其病理上也存在慢性炎症性脫髓鞘改變，MRI可不斷出現無癥狀性新病灶，累積達一定程度時可以再度出現癥狀；病理和MRI均表現為邊緣清晰的斑塊。Mikaeloff等經對132例急性播散性腦脊髓炎患兒隨訪5年余發現，複發(相同或不同部位均可)與以下因素有關，視神經受累、脫髓鞘疾病家族史、MRI符合多發性硬化診斷標準，以及首次發作後未遺留後遺症。(3)與視神經脊髓炎相鑒別：視神經脊髓炎的腦組織損害包括丘腦，間腦，第三、四腦室及側腦室旁，累及間腦或丘腦時可出現意識障礙和認知功能障礙。因此，首次發病的視神經脊髓炎譜系疾病多伴間腦或丘腦損害。而瀰漫性腦白質損害者，很難與急性播散性腦脊髓炎相鑒別。急性播散性腦脊髓炎更易累及皮質、灰白質交界區，病灶散在、多發，抗水通道蛋白4(AQP4)抗體表達陰性；而視神經脊髓炎主要累及水通道蛋白周圍腦室-導水管-中央管旁組織，而且大多抗AQP4抗體表達陽性。近年來，有以急性播散性腦脊髓炎的臨床和影像學表現首發的視神經脊髓炎譜系疾病的文獻報道，提示密切隨訪的重要性。(4)與原發性中樞神經系統血管炎相鑒別：原發性中樞神經系統血管炎的特點包括間斷性或持續性頭痛，伴局灶性或多灶性神經功能缺損，呈慢性複發性病程，可累及灰質和白質，由於是小血管炎症性病變，故腦血管造影可無異常，腦組織活檢有助於診斷。

目前尚無關於急性播散性腦脊髓炎藥物治療的大樣本多中心隨機對照臨床試驗。糖皮質激素被認為是一線治療藥物(IV級證據)。但藥物種類、劑量和減量方法至今尚未統一，一項回顧性臨床研究顯示，靜脈滴注甲潑尼龍優於地塞米松，應用方法為：20-30mg/kg(<1g>。Dale等發現，複發患者糖皮質激素平均應用時間為3.20周，而未複發者約為6.30周。對於不能耐受糖皮質激素治療、存在禁忌證或治療效果欠佳的患者，可選擇靜脈注射丙種球蛋白(IVIg)，為二線治療藥物，2g/kg(總劑量)分2-5天靜脈滴注。血漿置換療法主要對體液免疫產生調節作用，可清除病理性抗體、補體和細胞因子，用於對糖皮質激素治療無反應的急性暴發性中樞神經系統脫髓鞘疾病，隔日行血漿置換療法，共5-7次，不良反應包括貧血、低血壓、免疫抑制和感染等。其他免疫抑製劑，如環磷醯胺僅適用於對糖皮質激素治療無反應的成年急性播散性腦脊髓炎患者，500-1000mg/m2，一次性靜脈滴注或分別於治療第1、2、4、6和8天時分次靜脈滴注；嚴重不良反應為繼發惡性腫瘤、不孕不育、出血性膀胱炎、充血性心力衰竭、免疫抑制、感染、Stevens-Johnson綜合征及肺間質纖維化等。

兒童患者預後良好，而對成人預後的研究鮮有文獻報道。有關兒童急性播散性腦脊髓炎的研究表明，有57％-94％的患兒可完全康復，極少有死亡病例，死亡原因以病灶伴出血或顱內高壓為主；康復時間0.25-6個月，遺留神經功能缺損癥狀的患者可表現為運動障礙、感覺異常、視力損害、認知功能減退、癲癇發作等。2011年，Ketelslegers等對比兒童和成人預後發現，成人病死率(12％)遠高於兒童(1％)，且很少能完全康復。宋兆慧等報告12例急性播散性腦脊髓炎患者，其中部分患者聯合應用糖皮質激素和靜脈注射丙種球蛋白，預後較好，無一例死亡。

中國現代神經疾病雜誌 2013年9月第13卷第9期

作者：劉崢 董會卿（首都醫科大學宣武醫院神經內科）

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