基因界的暗黑技術

科學探索

　　CRISPR/Cas9作為在大多數細菌和古細菌中發現的一種天然免疫系統，可用來對抗入侵的病毒及外源DNA。它從問世之初就一直備受矚目。2012年CRISPR/Cas9機理被揭示，2013年CRISPR/Cas9系統可以對人體基因進行編輯，2014年數百篇論文充斥科研界，2015年的 「定製胚胎」，短短三年多時間，CRISPR/Cas9以其廉價、快速、簡易的特點在生物醫學研究中引起一場變革。

　　CRISPR/Cas9機理

　　CRISPR指的是規律成簇的間隔短迴文重複(Clustered regularly interspaced short palindromic repeats)。當外源DNA侵入宿主細胞，被CRISPR位點識別。再次感染引發互補的成熟CRISPR RNA(crRNA)找到匹配的序列，為CRISPR相關(Cas)核酸酶在特定DNA序列切割雙鏈提供了特異性。

　　Cas9是由crRNA和tracrRNA(反式激活crRNA)引導、切割特定DNA序列的核酸酶。引導RNA(gRNA)可設計成包含髮夾結構，以模擬tracrRNA-crRNA複合物。結合特異性是根據gRNA和三核苷酸NGG序列(protospacer adjacent motif，PAM)。對於位點特異的編輯，CRISPR/Cas9系統至少需要Cas9核酸酶和gRNA。

　　提及CRISPR/Cas9，不得不重揮筆墨說一說這些人：

　　CRISPR/Cas9揭秘人

　　加州大學伯克利分校生物化學與分子生物學教授Jennifer Doudna 博士和德州亥姆霍茲傳染研究中心的Emmanuelle Charpentier合作與2012年在《Science》發表揭示細菌對抗病毒免疫防禦過程運用CRISPR/Cas9基因編輯機理的學術論文，讓CRISPR/Cas9從此成為科研界新寵。

　　這兩位女科學家於2014年年底憑藉這一偉大發現榮獲2015年生命科學突破獎。這一被業內人士成為「豪華版諾貝爾獎」的設立是為了獎勵具有非凡應用前景的突破性研究。同時，CRISPR/Cas9被譽為本世紀目前為止生物技術領域的最大突破。

　　2013年11月，Emmanuelle Charpentier作為創始人之一，創辦了CRISPR Therapeutics公司。同一時間，Jennifer Doudna 博士與張鋒共同成立Editas Medicine公司。但是戲劇的是，自張鋒專利申請成功之後Doudna就與公司斷絕關聯，並同時將知識產權授予一家2015年年初才成立的創業公司Intellia Therapeutics。

　　那麼這場專利爭奪戰中，拔取頭籌的張鋒又是何許人也?且耐心往下看：

　　張鋒：CRISPR/Cas9專利發明人

　　張鋒，麻省理工學院腦與認知科學助理教授、McGovern 腦研究所和Broad研究所核心成員。2013年，這位80後的年輕華人科學家開發出了可用來編輯DNA、敲除指定基因的CRISPR/Cas9系統，一時間引起轟動。之後兩年，張鋒博士一直致力於該系統的臨床研究，發表優秀論文十多餘篇。

　　2014年4月，麻省理工學院和哈佛大學聯手創辦的Broad研究所成功申請了CRISPR/Cas9技術的專利。張峰博士則是該專利的發明者。這一舉措也正是拉開了關於CRISPR/Cas9的專利爭奪帷幕。

　　張鋒依靠4300萬美元的風險投資與人聯合創辦了Editas Medicine。Editas Medicine創辦衷指是將最好的基因剪切技術——CRISPR 技術從實驗室走向市場，並應用於醫療。

　　值得一提的是，張鋒在接受採訪時曾說：「像光遺傳學和CRISPR一類的工具，是如此基礎性的工具。如果你讓它們成為專有物，你將會阻礙科學的進步。」

　　圍繞CRISPR/Cas9的紛爭

　　CRISPR/Cas9之所以如此火熱，是因為該系統可以作為編輯人體細胞基因組，用於治療遺傳性疾病。它在企業中尚有專利許可之限，但是在實驗室卻受到熱烈追捧。

　　許多研究團隊利用CRISPR來刪除、添加、激活或抑制人體、老鼠、斑馬魚、細菌、果蠅、酵母、線蟲、猴子和農作物細胞中的目標基因，該技術在遺傳學領域得到廣泛應用。

　　CRISPR勢不可擋的熱浪當然也席捲到了中國，中科院、清華大學等眾多研究機構開始利用該技術開展科學研究。2014年國家自然科學基金申請項目中共批准了31項CRISPR相關的項目，總金額達1300萬元。

　　CRISPR/Cas9技術在精確編輯基因上的獨特優勢讓其快速發展，但是也迎來了一系列倫理、生態安全等思考，且近乎災難性的生物濫用也帶來了恐懼感和不確定感。4月18日，來自中國中山大學生命科學學院的「80後副教授」黃軍就在《Protein & Cell》雜誌上首次發表了編輯人類胚胎相關的論文。據Nature新聞描述，這屬世界首例，也證實了先前關於有人已經在開展人類胚胎基因編輯研究的傳聞。一時間，在科研界引發一場社會輿論。《Nature》和《Science》期刊相繼發表評論性文章，呼籲科學家們放緩對CRISPR/Cas9的試驗，學術界應該規範多項防範策略。

　　CRISPR/Cas9是科學家探索未知的工具，是企業家創業研發的根本。圍繞它的專利爭奪、科研進展、倫理思考、安全顧慮，都在提示我們要負責、謹慎地加以運用，只有這樣才能實現它的預期價值。

來源：中國科學報

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