腸道微生物能影響腦發育嗎？

腸道與腦示意圖

人類糞便中的細菌的DNA可作為一種「腸道指紋」用於識別不同的人。

脆弱擬桿菌。給小鼠飼餵這種細菌能緩解它們的類自閉癥狀。

　　腸—腦軸心：

　　腸道微生物與腦部通訊的機制尚不明確，但有許多不明顯的線索有待探索。

　　1.周邊羥色胺。腸道細胞產生大量的神經遞質羥色胺，這可能對腦信號有影響。

　　2.免疫系統。腸道微生物能促進免疫細胞產生細胞活素，影響神經生理活動。

　　3.細菌分子。微生物產生的代謝物，如丁酸鹽，能改變血腦屏障中細胞的活動。

　　一些精神狀態，如抑鬱、焦慮等，與胃腸道疾病之間似乎存在某些關聯，而腸道微生物對精神狀態似乎也有影響，越來越多的科學家開始關注腸腦之間的微妙關係——

　　美國北卡羅萊納大學教堂山分校醫學院的麗貝卡·耐克邁耶是一位神經科學家，她及同事正在進行一項最新的腦發育研究，已經快一年了。她們對30名新生兒進行一系列行為與性格測試，比如讓孩子的母親離開房間，然後再和某個陌生人一起出現，或者戴上萬聖節面具變成奇怪的樣子。如果一切順利的話，隨後她們會哄孩子們平靜地入睡，同時用一個磁共振成像儀掃描他們的大腦。耐克邁耶看著這些孩子慢慢長到快一歲，已經會爬了，他們對這個世界充滿了好奇。

　　這一研究是一個小項目中的一部分，卻受到越來越多的神經科學家的關注。耐克邁耶興奮地看著從孩子們糞便中取得的微生物——寄居在他們腸道內的細菌、病毒及其他微生物群組，她想知道嬰兒的腸道微生物是否能影響他們的腦部發育。

　　關鍵銜接項目

　　耐克邁耶的研究是個起關鍵銜接作用的項目。以往研究大多是利用動物實驗，將它們飼養在乾淨的、沒有微生物的環境中。已有越來越多的數據顯示，腸道微生物會影響宿主行為，改變它們的腦部生理活動和神經生化反應。在對人類的研究上，數據極為有限。但研究人員已經發現，胃腸道疾病和精神狀況，如焦慮、壓抑、自閉、精神分裂、神經退行性紊亂等之間存在著關聯性。

　　美國加利福尼亞大學聖迭戈分校的微生物學家羅伯·耐特說：「總的來說，在微生物組研究中，因果聯繫還有很多問題。在所看到的微生物差異和疾病的關係中，要說出哪個是因、哪個是果是很困難的。」

　　雖然腸道菌和腦部的互動機制已有了線索，但這些過程在人體發育和健康中究竟有多重要，還沒人說得清。但這並不能阻止食品行業的某些公司，他們相信益生菌能幫助解決一些消化問題，改善情緒。而製藥公司則渴望找到能治療神經紊亂的先鋒藥物，並已經開始投資研究有關的腸道微生物和它們產生的分子。

　　科學家和投資者都想把問題弄清楚。在過去的兩年中，美國國家精神衛生研究所（NIMH）資助了7項試驗型研究，每項都達到100萬美元，以檢驗科學家提出的「微生物組—腸—腦軸心」，耐克邁耶的研究就是其中之一。今年，美國海軍研究辦公室同意撥出1450萬美元，在今後的6至7年里研究腸道在認知功能和壓力反應中的作用。歐盟也為一項名為MyNewGut的五年計劃投入了900萬歐元，該計劃的一個主要目標就是研究腦部發育和紊亂。

　　目前最新的研究希望能超越過去的成果，但初步結果暗示答案可能很複雜，研究人員正在揭開一個巨大而多樣的系統，在這個系統中，腸道微生物通過激素、免疫分子和它們產生的特定新陳代謝物影響著大腦。

　　耐克邁耶說：「可能還有更多令人吃驚的情況，遠超現有數據所揭示的內容。人們所用的方法有沒有一個黃金標準？這裡有很多開放式的問題，是非常有探索性的。」

　　腸道與腦關聯

　　人們一般認為，微生物和腦之間幾乎不存在什麼相互作用，除非是病菌侵入了血腦屏障。血腦屏障是腦部抵抗感染和發炎的細胞屏障，一旦病菌穿過血腦屏障，會造成很大影響，比如，狂犬病毒會引起攻擊性、情緒激動和恐水。但幾十年來，對體內的大部分天然微生物組，人們在很大程度上還處於未知狀態，更別提它們會對神經活動所產生的影響了。

　　然而情況在慢慢變化。

　　要揭示腸—腦之間可能的關聯，社群研究方面的突破是關鍵。2000年時，一場洪水污染了加拿大沃克頓鎮的飲用水源，將大腸桿菌、空腸彎曲桿菌等病菌帶入水中，使大約2300人遭受嚴重的胃腸道感染，其中許多人發展成了慢性過敏性腸道綜合征（IBS）。

　　為此，加拿大麥克馬斯特大學的腸胃病專家斯蒂芬·柯林斯帶領一個研究團隊，對沃克頓鎮居民開始了歷時8年的研究。他們發現，一些非正常精神狀態，如抑鬱、焦慮等，好像是IBS遲遲無法好轉的風險因素。而麥克馬斯特大學另一位腸胃病專家普萊米索·伯奇科認為，這是由相互作用引起的微妙問題：精神性癥狀可能是慢性炎症引發的嗎？或者說是由感染引起的微生物組失衡引發的？

　　麥克馬斯特大學研究團隊開始用小鼠進行實驗，希望從動物身上找到答案。在2011年的實驗中，他們在不同種類的小鼠之間互相移植了腸道微生物組，結果發現一種小鼠的行為特徵與其微生物組是相伴相隨的。較內向的小鼠攜帶了更富冒險精神的小鼠的微生物組後，會表現出更多的探索性行為。「這真令人驚訝！」伯奇科說，「微生物組真能驅動宿主的行為類型，表現出明顯不同的行為。」他們在一份尚未發表的研究中指出，把那些罹患IBS並有焦慮癥狀的人的糞便中微生物提取出來，移植到小鼠體內，小鼠也會出現類似的焦慮行為，而移植健康人的糞便細菌則沒有這種情況。

　　對於這些發現，也有人持懷疑態度。耐特說，隨著這一研究領域的發展，微生物學家不得不向行為科學家學習，以了解各種措施，如把動物關在籠子里，會對它們的群體地位、壓力反應，甚至微生物組帶來怎樣的影響。

　　這些實驗以及其他類似的研究，創造出一種很不自然的模型——無菌鼠。無菌鼠是經剖腹產出生的小鼠，之所以剖腹，是為了防止它們染上母體生殖道中的微生物。它們會被養在無菌的隔離箱里，吃經過高壓消毒的食物，呼吸經過過濾的空氣。種種手段都是為了讓這些小鼠遠離自然環境中那些進化了億萬年的微生物。

　　在2011年，瑞典斯德哥爾摩卡羅林斯卡研究所的免疫學家斯文·皮特森和神經學家羅徹利·迪亞茲·海傑茨通過實驗證明，與攜帶自然微生物的小鼠相比，無菌鼠表現出的焦慮行為更少。但從進化角度看，對那些有很多天敵的小型哺乳動物來說，焦慮少並不總是好事。

　　卡羅林斯卡研究團隊檢查了小鼠們的腦部，他們發現，在無菌鼠的紋狀體腦區，傳遞與焦慮行為有關的神經化學物質更少，包括神經遞質羥色胺（serotonin）。研究還顯示，把成年無菌鼠放到平常環境中，它們的行為無法恢復正常，但經過「平常化」後，它們的後代能恢復正常行為。這表明在微生物產生最強影響的過程中，有一個關鍵窗口期。

　　越來越多的證據吸引了更多的研究人員，但大部分研究成果卻不是來自神經科學領域。美國加利福尼亞大學生理學家梅蘭妮·伽里奧說：「這個領域的研究主要是研究腸道的團隊在做，還有些集中於生理學方面的人在合作，因此得出的結果傾向於描述周邊神經和行為的變化，而不是中樞神經系統的變化。」

　　但皮特森和迪亞茲·海傑茨的研究刺激了這一領域，他們建議研究人員應超越所看到的現象，深入到影響腦部的機制。NIMH撥款審閱項目辦公室的南希·戴斯蒙德說，他們的研究論文在2013年發表後，激發了資助機構的興趣，NIMH專門成立了一個研究部以推動神經科學的研究，目標是揭示其中的功能機制，開發治療神經性紊亂的藥物或非侵入性療法。

　　美國俄勒岡大學的神經學家朱迪斯·埃森已經獲得了一筆資助，研究無菌斑馬魚。斑馬魚有著透明的胚胎，讓人能很容易地看到它們的腦部發育情況。埃森說：「雖然『無菌』是一種很不自然的情況，但它提供了學習微生物功能的機會，讓人們知道對於某個器官或某種細胞類型的發育來說，哪些微生物功能很重要。」

　　腦部化學反應

　　與此同時，研究人員也開始揭示一些信號路徑，腸道菌可能是通過這些路徑獲得腦部信號的。據皮特森和其他研究人員說，微生物的代謝產物會影響成年小鼠血腦屏障的基本生理活動。腸道微生物把複雜的碳水化合物分解成短鏈脂肪酸，同時伴隨著一系列效應：比如脂肪酸丁酸鹽，會通過強化細胞間的連接來加固血腦屏障。

　　最近的研究也表明，腸道微生物能直接改變神經遞質濃度，這樣可讓它們能與神經元溝通。今年，加利福尼亞大學洛杉磯分校的生物學家伊蓮妮·肖發表了她們的研究，檢驗某些腸道微生物的代謝產物是怎樣促進結腸內壁細胞產生羥色胺。有趣的是，一些抗抑鬱藥物發揮效用靠的就是增加神經連接處的羥色胺。在小鼠體內，周邊細胞貢獻的羥色胺佔60%，而在人體內，這一比例超過90%。

　　同卡羅林斯卡研究所團隊一樣，肖的團隊也發現無菌鼠血液中的羥色胺濃度明顯降低。但她還指出，如果向無菌鼠腸道引入芽孢細菌（由梭狀芽胞桿菌控制，能分解短鏈脂肪酸），它們的羥色胺血液濃度還能恢復正常。反過來，如果給帶有自然菌群的小鼠使用抗生素，它們產生的羥色胺濃度也會降低。「至少在這些實驗操作下，因果關係非常明顯。」肖說。

　　但改變羥色胺濃度是否會引發一連串分子事件，並影響腦部活動？人體是否也有類似情況？這些問題目前還不清楚。肖說：「重複以往的發現非常重要，如果能把這些發現轉移到人類身上，將能寫入教科書。」

　　愛爾蘭科克大學神經科學家約翰·克萊恩還發現了另一個問題。在他的實驗中，當無菌鼠成年後，它們某個特殊腦區長出的神經元比普通鼠更多。克萊恩一直在向神經科學家、精神藥物研究人員和公眾推廣「腸—腦軸心」的觀點。他說：「如果你去看一下生理神經科學研究，單是去年新推出的、神經科學家費盡心血研究的那些基本過程，現在都顯示著是由微生物調控的。」他指的是血腦屏障調控、神經形成、小膠質神經細胞活動、腦和脊髓中的類免疫細胞方面的研究。

　　今年10月，在美國伊利諾伊州芝加哥市召開的神經科學協會2015年度會議上，克萊恩和同事提交了他們對髓鞘形成的研究。髓鞘是包裹在神經纖維外部，使其絕緣的脂質外膜。髓鞘的形成也受腸道微生物的影響，至少某些特殊腦區會受其影響。另有獨立研究顯示，在實驗中對小鼠誘發類似多發性硬化症（其特點是神經纖維髓鞘脫落）時，無菌鼠能不受影響。馬薩諸塞州波士頓一家名為Symbiotix Biotherapies的公司已經在研究將來能否用特殊腸道菌產生的代謝物來修復多發性硬化症對人體造成的損害。

　　向治療邁進

　　賓夕法尼亞大學神經學家特蕾西·貝爾表示，她懷疑簡單的人類干預療法能否獲得批准。貝爾在3年前通過電台節目Radiolab聽說了克萊恩的研究，當時她正在研究胎盤，想知道母親的壓力是如何影響孩子的，微生物在其中起了什麼作用。

　　今年，貝爾也發表了她的研究。在實驗中，貝爾給懷孕母鼠一些壓力刺激，結果發現母鼠產道的乳酸菌數量明顯降低，產道菌是其後代小鼠腸道微生物的主要來源，這些微生物經產道生產轉移給新生小鼠。貝爾還發現，微生物有可能影響小鼠的神經發育，尤其是對雄性小鼠。

　　貝爾還指出，如果給剖腹產小鼠飼餵有壓力的母鼠的陰道微生物，它們的神經發育會大致模仿受壓力影響的母鼠。現在她們正進行另一項研究，看是否能用無壓力母鼠的產道菌來治療有壓力母鼠生出的小鼠。

　　貝爾說，這項研究可能帶來「立即的轉化效益」。美國紐約大學醫學院微生物學家瑪麗婭·多明戈斯-貝羅正在負責的一個項目，其研究對象是剖腹產嬰兒。她們用取自嬰兒母親產道的紗布擦洗他們的嘴和皮膚，並觀察擦洗後對嬰兒有什麼影響，是否能像通過產道出生的嬰兒那樣發展出微生物群。「這不是標準的護理措施，但我敢打賭，將來它會成為標準措施的。」多明戈斯-貝羅說。

　　雖然很多人對微生物與行為之間的關係，以及它們對人體健康的重要性持懷疑態度，但科學家現在的態度似乎比過去更樂觀。比如2007年時，現任美國國家衛生研究院院長弗朗西斯·柯林斯提出了「人類微生物組計劃」（Human Microbiome Project），這是一項針對人體微生物的大型研究計劃，或許有助於揭開精神與健康失調之間的關係。柯林斯說：「我們正在談論的更加關乎腸道而不是大腦，這確實會讓許多人吃驚。雖然這有點兒跳躍，但只是暫時性的後退。」

　　這一新興領域跨越免疫學、微生物學、神經科學以及其他學科，正得到許多資助機構的支持。NIMH已經提供了種子資金以研究模型系統和人體微生物，探索該領域是否值得更多投資，這也促使更多研究人員集中到這一領域。在歐洲，MyNewGut計劃的實施讓這類研究更有價值，比如開發合理的飲食搭配，緩解與腦有關的機體失調。

　　目前，在耐克邁耶的嬰兒研究項目中，在掃描嬰兒腦區時，杏仁核和前額葉皮層引起她極大興趣。因為在嚙齒類動物模型中，這兩個腦區都受微生物群的影響。但要把來自動物的數據和嬰兒的數據結合在一起，還很困難。一個大問題是如何處理所有的混雜因素。孩子們的飲食習慣、家庭生活及其他環境因素，都會影響他們的微生物組和神經系統發育，這些因素必須分開梳理。

　　利用人體腸道微生物來治療精神—健康失調類疾病，可能會由於其他原因而失敗。比如微生物與人類基因組之間可能存在某些相互作用。耐克邁耶指出，即使科學家能找到治療用「微生物黃金組合」，「你的身體可能會排斥它們，返回到原來的狀態，因為你自身的基因會助長特定類型的細菌。有待探索的東西還很多，而且非常開放，就像有待開發的西部荒野。」