《科學》重磅：睡得好，腦子才好使！科學家首次發現睡眠期間特殊腦電波可以擦除記憶緩存，幫助新記憶產生｜科學大發現

07-12

在古希臘神話中，有一位名為墨涅莫辛涅（Mnemosyune）的女神，是十二泰坦神之一，掌管記憶。這位女神有九個美麗的女兒，專司文藝與科學，也是就我們現在常常提到的繆斯女神。古希臘人是把記憶當作文藝與科學之母來看的，沒有記憶，就沒有文藝和科學。

同時，古希臘人也對「能記住事情」感到疑惑。記憶是怎樣產生的呢？哲學家柏拉圖是這樣認為的：大腦對事物留下印象的方式應當與尖銳物體在蠟版上留下劃痕一樣，印象一旦形成，那麼直到被磨平為止便會一直存在；被磨平之後，出現的新的光滑的表面則是記憶的對立面，也就是完全的遺忘。

這段話與現代神經科學的發現時隔千百年，但雖不中亦不遠矣。我們大腦中確實存在一塊「蠟版」，或者更像是老師講課時用的一塊黑板。從外界獲知的新記憶就像是老師的板書，記錄在黑板上，要將這些記憶轉化為持久的記憶，就需要我們把板書從黑板上摘抄到筆記本上。自然，腦中的「黑板」也和真正的黑板一樣，是有大小限制的，寫滿了就要擦掉舊的，才能為新的挪出空間。

這塊黑板叫做海馬，板書是神經元突觸的連接，擦掉一切的則是令人沉醉的黑甜鄉——睡眠。

在清醒的時候，大腦突觸之間連接往往是被增強的，這就需要在睡眠期間進行負向調控，不過睡眠對突觸可塑性的具體影響尚且不清楚。近期，發表在頂級期刊《科學》上的一篇研究為我們揭開了睡眠與記憶之間的神秘關係。

來自日本東京大學的池谷裕二（Yuji Ikegaya）和RIKEN腦科學研究所的藤澤茂義（Shigeyoshi Fujisawa）團隊合作發現，在睡眠的主要狀態、慢波狀態下，一種名為尖波漣漪（sharp-wave ripples，SWR）的特殊腦電波正是突觸負調控的關鍵[1]。特異性沉默尖波漣漪阻止了突觸的自發下調，並阻礙了新記憶的學習！

池谷裕二

藤澤茂義

在人類的歷史長河中，諸多文明得以留存、發展，都依賴於大腦的記憶，而記憶的產生與保存機制也是神經科學的一個關鍵問題。最早在1971年，出現了第一項相關的研究。研究者在小鼠的大腦海馬體內發現，當新記憶形成，海馬神經元會形成短暫的、穩定的連接[2]。由此，海馬成為了備受研究者關注的腦部區域之一。

海馬已被證實與記憶、情緒等多個重要腦功能相關，尤其是記憶，包括空間記憶、學習記憶和情景記憶等。以空間記憶為例，沒有海馬的輔助，我們必然難以記住物體的相對位置，那麼所有人都會變成路痴了。然而海馬的大小是有限的，我們不能在有限的空間內存儲一個無限大的數字，對吧？

已經有足夠的研究結果表明，海馬並不是記憶的存儲體，它僅僅作為新記憶的誕生地，之後新記憶將會轉移到新皮質形成長久的記憶，而海馬則被「格式化」一空，來迎接下一段新記憶。在動物[3]和人類[4]中進行的研究都顯示，在這個重置的過程中，睡眠起著至關重要的作用。

擦掉舊的記憶，寫入新的記憶

當睡眠漸深，腦電波呈現同步化的慢波，這時我們就進入了慢波睡眠（slow-wave sleep）。在這種狀態下，海馬會自發釋放瞬間的高頻振蕩，研究者把這種特殊的腦波稱為尖波漣漪（SWR）。尖波漣漪與新記憶神經元激活有關[5]，並且也參與記憶的整合[6]。不過目前為止，還沒有研究把尖波漣漪和突觸可塑性聯繫起來。

為了搞清楚這二者之間的關係，池谷教授和藤澤教授開展了一項實驗。研究者試圖利用光遺傳學的方法沉默尖波漣漪，並觀察這是否會對新記憶的形成產生影響。

研究者首先讓小鼠接觸一個陌生環境，因為前人的研究已經證實，在空間學習之後，海馬會產生更多的尖波漣漪[7]。果然，小鼠產生的尖波漣漪頻率增長了將近一倍。隨後，研究者利用光遺傳學沉默了相關的神經元。這使得97.7±1.8%的尖波漣漪被抑制了。

研究者對小鼠腦內的突觸進行了檢測，發現了一個奇怪的現象。在正常小鼠中，經歷過尖波漣漪之後，突觸連接有所下降，可是沉默了尖波漣漪的小鼠突觸卻變化很小！這是不是說明海馬的「重置」過程受到阻礙了呢？這會不會影響小鼠新記憶的形成呢？

SWR沉默小鼠（紅）突觸可塑性受阻

於是研究者測試了小鼠的空間學習能力。研究者讓小鼠們短暫接觸一個新環境，並偷偷改變其中場景的布置之後再把小鼠放回去。果然，被沉默了尖波漣漪的小鼠很明顯沒記住新環境的布置，學習和記憶能力要比正常小鼠更低！

這說明尖波頻率是突觸可塑性重置過程的關鍵，失去了它將會嚴重影響到新記憶的形成！

「睡不好」要變傻，誠不我欺

研究者試圖找出尖波頻率影響突觸可塑性背後的機制。根據前人的研究，突觸的大小和強度與谷氨酸受體（NMDAR）介導的調控機制有關[8]，於是研究者首先嘗試在小鼠海馬腦切片中使用了NMDAR拮抗劑。

正常情況下，海馬產生的尖波漣漪會隨著時間逐漸減少。當給予NMDAR拮抗劑，尖波漣漪的減少被阻止了。這也說明尖波漣漪的降低反應的是突觸可塑性的自發變化，而不是因為切片組織的老化或突觸的疲勞。

隨後，研究者在小鼠體內進行了實驗。在接觸了一個新環境之後，小鼠被分別給予NMDAR拮抗劑MK801或生理鹽水，並檢測了腦內突觸的變化。接受生理鹽水注射的小鼠突觸變化很正常，與舊有記憶有關的連接被清除，新記憶相關的連接增加；注射了MK801的小鼠就沒那麼幸運了，它們的突觸可塑性活動完全被抑制了！可見尖波漣漪的作用是依賴於NMDA受體功能的。

拮抗NMDAR的小鼠突觸可塑性全面受損

這就是「我們為什麼需要睡眠」的答案了。在不斷記憶的過程中，海馬要重複著「寫入」-「擦除」這樣的循環，睡眠則在後者起關鍵作用。睡不好記性差，這真的不是你的錯覺。

在更多的疾病，例如自閉症和神經分裂症中，睡眠期間尖波漣漪的發生也會受到一定的干擾，並且腦神經迴路顯示出更高的興奮性。研究者正在依據本研究的結果進行進一步調查，試圖發現尖波漣漪水平與某些自閉樣癥狀（固執、缺乏社會性等）和精神分裂樣癥狀（譫妄、被害妄想等）之間的聯繫，以及從尖波漣漪角度恢復這些癥狀的可能性[9]。

編輯神叨叨

看完推送就睡吧~

參考資料：

[1] http://science.sciencemag.org/content/359/6383/1524

[2] J. O』Keefe, J. Dostrovsky, Brain Res.34, 171 (1971).

[3] A. K. Lee, M. A. Wilson, Neuron 36, 1183 (2002).

[4] L. Marshall et al., Nature 444, 610 (2006).

[5] A. K. Lee, M. A. Wilson, Neuron 36, 1183–1194 (2002).

[6] V. Ego-Stengel, M. A. Wilson, Hippocampus 20, 1–10 (2010).

[7] O. Eschenko, W. Ramadan, M. M?lle, J. Born, S. J. Sara, Learn.

Mem. 15, 222–228 (2008).

[8] Q. Zhou, K. J. Homma, M. M. Poo, Neuron 44, 749–757 (2004).

[9] https://news.mynavi.jp/article/20180216-585504/

[10]http://science.sciencemag.org/content/359/6383/1461

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