五（6）慢性阻塞性肺病的藥物治療（學習筆記）

第六節　慢性阻塞性肺病的藥物治療（大綱新加）

　　一、慢性阻塞性肺病的概述　　慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary diseases，COPD）是一種慢性氣道阻塞性疾病的統稱，簡稱慢阻肺，主要指具有不可逆性氣道阻塞的慢性支氣管炎和肺氣腫兩種疾病，常伴一些顯著的肺外效應，這些肺外效應與患者疾病的嚴重性相關。肺部病變的特點為不完全可逆性氣流受限，氣流受限通常進行性發展，與肺部對有害顆粒或氣體的異常炎症反應有關。臨床上將COPD分為穩定期和急性加重期。　　目前已發現慢阻肺的內、外因危險因素有：①吸煙。②大氣污染和粉塵。③感染。④遺傳因素和肺發育不良。⑤副交感神經功能亢進、氣道高反應性。⑥營養和社會經濟地位。　　慢性阻塞性肺病引起的全身異常主要有：骨骼肌異常、營養不良一體重指數（BMI）下降、肌肉塊喪失、骨質疏鬆、貧血、抑鬱、肺動脈高壓、心力衰竭等。由此可見慢性阻塞性肺疾病至少影響3個方面：呼吸、感知和全身。　　二、慢性阻塞性肺病的臨床表現　　1.咳嗽與咳痰 慢性支氣管炎並發肺氣腫時，咳嗽頻繁，咳痰多，甚至常年不斷。若伴感染時可為黏液膿性痰或膿痰，咳嗽劇烈時痰中可帶血。　　2.呼吸困難 病情遷延時，在咳嗽和咳痰的基礎上出現逐漸加重的呼吸困難。最初僅在勞動、上樓或登山時有氣促，隨著病變發展，在平地活動時，甚至在靜息時也感覺氣短。當慢性支氣管炎急性發作時，支氣管分泌物增多，加重通氣功能障礙，使胸悶氣短加重，嚴重時可出現呼吸衰竭。　　3.早期體征 並不明顯，伴隨著病情的發展，桶狀胸，前後徑增大，肋間隙增寬，呼吸後期減弱，觸診語顫減弱或消失；叩診呈過清音，心濁時界縮小，或不易叩出肺下界，肝濁音界下降；聽診心音遙遠，呼吸音普遍減弱，呼氣延長。感染時肺部可有濕性啰音，缺氧明顯時出現紫紺。　　確診COPD的患者其病情的嚴重程度分級可見表5-19。　　表5－19 確認COPD的患者其病情的嚴重程度的分級

　　三、慢性阻塞性肺病的治療　　（一）非藥物治療　　戒煙可減少COPD患者肺功能進行性下降，流感疫苗和肺炎球菌疫苗可預防COPD患者並發流感及肺炎球菌感染，適用於各嚴重級別的COPD患者。　　（二）藥物治療　　COPD的藥物治療目的包括預防和控制癥狀、減少急性加重頻次和程度、改善健康狀況和運動耐力。　　1.全身治療　根據COPD的病情，其治療分為穩定期治療、急性加重期治療和外科手術治療。用於COPD的藥物主要是：①支氣管平滑肌鬆弛劑：β受體激動劑；膽鹼能受體阻斷劑；磷酸二酯酶抑製劑；過敏介質阻釋劑；糖皮質激素；白三烯受體阻斷劑。②鎮咳葯。③祛痰葯和黏痰調節劑。④抗生素。　　推薦的COPD治療方案見表5-20（參見教材）　　0期：預防為主，避免危險　　1-4期：　　接種流感疫苗；短效支氣管平滑肌舒張劑；長效支氣管平滑肌舒張劑；腎上腺糖皮質激素類；長期氧療+外科治療。依次累加。　　2.對症治療　　（1）排痰化痰 鼓勵患者咳嗽，並幫助變換體位，輕拍背以利排痰，痰於結者給糜蛋白酶霧化吸入稀釋痰液或給超聲霧化和氧壓霧化吸入葯化痰，也可用藥物口服祛痰。　　（2）鎮靜催眠 有嚴重肺功能不全，精神不安者，用鎮靜葯要慎用，因能抑制呼吸，促使肺性腦病的發生，必要時可用少量鎮靜劑，如水合氯醛，但禁用嗎啡、可待因等。　　四、治療慢性阻塞性肺病葯的合理應用與藥學監護　　1.規範應用抗菌藥物（聯繫藥理學：抗生素的合理應用）看看即可　　（1）儘早確立慢性阻塞性肺疾病的細菌學診斷，為合理應用抗菌藥物確立先決條件，儘可能地分離病原微生物，分離和鑒定後作藥物敏感試驗，並保留細菌標本，以便需要時做聯合葯敏試驗和血清殺菌試驗。　　（2）熟悉各種抗菌藥物的抗菌活性、抗菌作用和抗菌譜、葯動學特徵和不良反應譜，結合葯敏試驗結果制定或調整用藥方案。　　（3）注意給藥方法的合理性，根據抗生素的藥效學／葯動學性質（PD／PK），屬於時間、濃度依賴型抗生素的分型，臨床癥狀和細菌學清除情況，確立和調整給藥方案。如選擇磺胺葯，依據其藥效持續時間和血漿半衰期確立給葯間隔。　　（4）應按照患者生理、病理、免疫狀態而合理用藥，注意特殊人群如新生兒、老年人、妊娠與哺乳期婦女、肝腎功能減退、重度營養不良、低蛋白血症與免疫缺陷者等抗感染葯選用品種、劑量、療程的特殊性，確保用藥安全。　　2.規範應用吸入型糖皮質激素：（要點）　　藥物名記住：二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟卡替松　　（1）吸入型糖皮質激素為控制呼吸道炎症的預防性用藥，起效緩慢且須連續和規律地應用2d以上方能充分發揮作用，因此，即使是在患者無癥狀時仍應常規使用。（堅持，按療程，不要隨意停）　　（2）吸入型糖皮質激素僅能較低程度地起到應急性支氣管擴張作用，且給葯後需要一定的潛伏期，在哮喘發作不能立即奏效，不適宜用於急性哮喘者，不應作為哮喘急性發作的首選葯。對哮喘急性發作和支氣管平滑肌痙攣者宜合併應用腎上腺素能β₂受體激動劑，以儘快鬆弛支氣管平滑肌。　　（3）應當依據持續型哮喘的嚴重程度給予適當劑量，分為起始和維持劑量。起始劑量需依據病情的嚴重程度給予，分為輕度、中度和重度持續，維持吸入劑量應以能控制臨床癥狀和氣道炎症的最低劑量確定，分2-4次給予，一般連續應用2年。當嚴重哮喘或哮喘持續發作時，可考慮給予全身性激素治療，待緩解後改為維持量或轉為吸入給葯。　　糖皮質激素：抗免疫、排鈣、高鈉、高糖、低蛋白 　　（4）患有活動性肺結核者及肺部真菌、病毒感染者，兒童、妊娠及妊娠期婦女慎用。吸入型皮質激素長期、高劑量用藥時，可能發生全身反應，包括腎上腺皮質功能低下、兒童青少年發育遲緩、骨內礦物質密度減少、白內障和青光眼，雖上述反應發生的可能性和程度遠小於口服糖皮質激素治療，但對長期接受吸入型糖皮質激素治療的患兒建議定期監測身高。另從接受口服激素治療轉為用吸入丙酸氟替卡松治療的患者有可能出現腎上腺功能減退，所以應特別小心，並定期監測其腎上腺皮質功能。　　（5）患有活動性肺結核者及肺部真菌、病毒感染者，兒童、妊娠及哺乳期婦女慎用吸入型糖皮質激素。　　（6）鑒於少數患者在用藥後可發生聲音嘶啞和口腔咽喉部位的念珠菌感染，噴後應立即採用氯化鈉溶液漱口，以降低進入體內的藥量和減少口腔真菌繼發感染的機會。　　（7）如發生感染，則應給予抗生素，應用抗菌藥物前宜採樣進行細菌培養和藥物敏感試驗。　　（8）聯合應用茶鹼等磷酸二酯酶抑製劑建議宜進行血漿藥物濃度監測。　　（9）規範地應用氣霧劑步驟：①盡量將痰液咳出，口腔內的食物咽下；②用前將氣霧劑搖勻，倒轉位置拿好；③雙唇緊貼近噴嘴，頭稍微後傾，緩緩呼氣盡量讓肺部的氣體排盡；④於深呼吸的同時撳壓氣霧劑閥頭，使舌頭向下；準確掌握劑量；⑤屏住呼吸約10～15s，後用鼻子呼氣；⑥對哮喘者在癥狀控制後漸停葯，一般在應用後4-5d緩慢減量；⑦注意乾粉吸入劑的劑量，治療時劑量應個體化，依據患者或兒童原治療情況，調整劑量（包括原有治療、起始劑量、維持劑量和最大劑量）；⑧乾粉吸入劑避免受潮。　　小結：　　堅持，按療程，不要隨意停；不應作為哮喘急性發作的首選葯；適當劑量；使用步驟（尤其是用藥後漱口）　　3.規範應用白三烯受體阻斷劑（要點）　　（1）在治療急性哮喘上，白三烯受體阻斷劑的療效尚未確定，暫時不宜應用於急性發作的治療，不宜突然代替糖皮質激素，也不適用解除哮喘急性發作時的支氣管痙攣。　　（2）白三烯受體阻斷劑的起效時間慢，作用較弱相當於色甘酸鈉，一般連續應用4周後才見療效，且有蓄積性，僅適用於輕、中度哮喘和穩定期的控制，或合併應用以減少糖皮質激素和β₂受體激動劑的劑量。　　（3）在治療哮喘上不宜單獨應用，對12歲以下兒童、妊娠及哺乳婦女宜慎重在權衡利弊後應用。　　（4）體外試驗表明，高濃度的扎魯司特（肝葯酶抑制）可抑制CYP1A2，競爭性抑制氨茶鹼的分解，使茶鹼血葯濃度升高，在與茶鹼合用時，應予監測茶鹼的血漿藥物濃度。　　4.規範應用黏痰調節劑（了解）　　（1）司坦類黏液調節劑均有對消化道產生刺激的癥狀，常見噁心、嘔吐、腹脹、腹瀉、腹痛、便秘、食慾減退、胃灼熱、胃腸出血或味覺異常，有時出現頭暈、頭痛、皮疹等不良反應。對消化道潰瘍者慎用。　　（2）司坦類黏液調節劑可能導致肝臟功能障礙或心臟衰竭者惡化，對心、肝功能不全者謹慎應用。　　（3）鑒於被稀釋後的痰液藉助咳嗽反射而排出，在使用司坦類黏液調節劑後暫緩繼用強效鎮咳劑，以免被稀釋的痰液滯留而堵塞氣道。　　5.規範應用磷酸二酯酶抑製劑（要點）　　（1）多索茶鹼：對急性心肌梗死者禁用，不與其他黃嘌呤類藥物同時使用，與麻黃鹼或其他腎上腺素類藥物同時使用須慎重。如過量使用會出現嚴重心律不齊，陣發性痙攣等。此表現為初期中毒癥狀，應暫停用藥，監測血葯濃度，在上述中毒跡象和癥狀完全消失後可繼續使用。　　（2）二羥丙茶鹼：對活動性消化潰瘍和未經控制的驚厥性疾病患者禁用。對哮喘急性嚴重發作的患者不選本品。對高血壓或消化道潰瘍出血史患者慎用。大劑量可致中樞興奮，預服鎮靜葯可防治。對妊娠及哺乳期婦女慎用。　　（3）茶鹼緩釋片和氨茶鹼對茶鹼類葯過敏者禁用。對急性心肌梗死、嚴重心肌炎、活動性消化潰瘍者、驚厥者禁用。對心律失常、青光眼、充血心力衰竭、肺源性心臟病者、高血壓、冠心病、嚴重低血氧症、甲狀腺功能亢進者、妊娠及哺乳期婦女慎用。　　6.β受體激動劑：（要點）對心血管功能不全、高血壓、甲狀腺功能亢進患者及妊娠期婦女慎用；老年及對β受體激動劑敏感者慎用；使用時應從小劑量開始，逐漸加大劑量。　　7.異丙托溴銨：對妊娠期婦女慎用；對阿托品類葯過敏者禁用；患有閉角型青光眼、良性前列腺增生者慎用。為使治療成功，應正確使用計量氣霧裝置。與β受體激動劑、磷酸二酯酶製劑及腎上腺糖皮質激素合用可增強支氣管平滑肌擴張作用。　　8.規範應用過敏介質阻釋劑　　（1）曲尼司特 對妊娠期婦女、肝腎功能異常者慎用；對駕駛員、機械操作者、高空作業者慎用。曲尼司特起效較慢，對於哮喘癥狀發作不能迅速緩解，急性發作時應及時應用其他藥物。本品引起膀胱炎樣癥狀，肝功能異常時，常伴有外周血嗜酸性粒細胞增多，在給葯過程中應定期檢查血常規。長期使用糖皮質激素者給予曲尼司特，應使激素減量過程緩慢進行。　　（2）酮替芬 對駕駛員、機械操作者、高空作業者慎用；妊娠期婦女禁用；正在服用降糖葯者禁用。急性哮喘者應先使用支氣管擴張葯控制後再使用酮替芬或與之合用。嚴重肝、腎功能不全者劑量酌減。酮替芬口服降糖葯合用時，少數糖尿病患者可見血小板減少，故兩者不宜合用。　　（3）色甘酸鈉 在獲得療效後，可減少給葯次數，如需停葯，亦應逐步減量後再停，不能突然停葯，以免哮喘複發。

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