解讀近期PD-1重磅級研究進展一覽

【1】Science：科學家首次證實腸道微生物影響PD-1/L1抗體治療效果！腸道微生物和免疫治療現神之匯合

DOI：10.1126/science.aan4236

這位先生，請留步，我希望能跟你講一下我們的天父和救主，克蘇魯……」抱歉，章魚同志您走錯片場了。克蘇魯神話不過是小說家的杜撰，但奇點糕越來越覺得，我們的身體里就有著這樣一群主宰者的存在。

沒錯，就是腸道微生物這些磨人的小妖精，說它們是科研界的最高頻辭彙毫不為過：為什麼微生物研究最近在醫療科技界火的一塌糊塗？奇點糕們給大家帶來的關於腸道微生物與疾病的研究也是數不勝數，肥胖、糖尿病、帕金森病、炎症性腸病、自閉症……以至於有讀者留言：「腸道簡直就是人體的第二個大腦。」

然而故事還遠遠沒到收場之時。今天的《科學》上，法國古斯塔夫？魯西癌症研究所和德克薩斯大學MD安德森癌症中心的研究人員分別發表的研究成果，可以說又把腸道微生物對人體的影響推上了新的高度：近年來火得一塌糊塗的腫瘤免疫藥物PD-1/L1抑製劑，其治療是否有效也是由腸道微生物決定的，而且這次是實實在在從接受治療的患者體內找到了證據

【2】重磅！瘤內DNA免疫療法解鎖PD-1/PD-L1腫瘤免疫治療潛力！非響應群體總緩解率從0%提高至50%

新聞閱讀：OncoSec Presents Positive Phase II Data for ImmunoPulse IL-12 in

Combination with Pembrolizumab Demonstrating a Best Overall Response Rate (BORR) of 50% in Predicted Anti-PD-1 Non-Responder Melanoma Patients

OncoSec Medical是一家專註於開發基於DNA的瘤內腫瘤免疫療法的生物技術公司。近日，該公司公布了實驗性瘤內DNA腫瘤免疫療法ImmunoPulse IL-12兩項II期臨床研究（OMS-I100，OMS-I102）的更新數據。OMS-I100是一項單葯研究，在51例轉移性黑色素瘤患者中開展，研究中患者僅接受ImmunoPulse IL-12單葯治療。OMS-I102是一項組合研究，在22例轉移性黑色素瘤患者中開展，這些患者經基線生物標誌物數據被預測為不會對抗PD-1療法產生治療反應，研究中患者接受ImmunoPulse IL-12治療的同時也接受默沙東PD-1免疫療法Keytruda（pembrolizumab，每3周一次）治療。

此次公布的數據證實，ImmunoPulse IL-12無論是單葯治療或是與Keytruda聯合用藥，均能觸發關鍵的免疫事件，驅動一種可導致「腫瘤發炎（inflamed tumor）」的細胞反應，將「冷的」腫瘤（「cold」tumors）轉變為「熱的」腫瘤（「hot」tumors），這種細胞反應在聯合Keytruda用藥時得到進一步的增強。

【3】Cell：多國科學家首次證明，溶瘤病毒聯合PD-1抑製劑免疫治療可以大幅提升癌症響應率

doi：10.1016/j.cell.2017.08.027

協同作戰的精髓就在於不同的力量、在不同領域、圍繞同一個目標，互補所長、互相配合、共同作戰。不久前，美國加州大學洛杉磯分校Jonsson綜合癌症中心AntoniRibas所領導的一個國際團隊，就將這種理念應用到了癌症的治療上。

研究人員先是向黑色素瘤局部注射溶瘤病毒，破壞腫瘤微環境，然後全身系統性靜脈應用PD-1抑製劑，激活和增強T細胞對腫瘤細胞的攻擊和殺傷。這就好比圍剿敵方老巢時，先發射導彈進行戰略轟炸，再派特種部隊全面清剿。

這項由美國、瑞士、西班牙、澳大利亞四國科學家進行的晚期黑色素瘤患者Ib期臨床試驗，結果大大超出預期。聯合使用溶瘤病毒和PD-1抑製劑治療，患者黑色素瘤腫瘤中有82%出現50%以上的消退，腫瘤客觀反應率較單葯治療效果提升55%以上，其安全性也得到了驗證。研究結果發表在《Cell》雜誌。

【4】PD-1藥物能讓肺癌患者白髮變黑髮

doi：10.1001/jamadermatol. 2017.2106

來自西班牙巴塞羅那自治大學的Noelia Rivera醫生認為，PD-1/PD-L1藥物開啟了腫瘤治療的新紀元，但這類藥物的不良反應並沒有完全闡明。比如，肺癌患者接受PD-1/PD-L1藥物治療後出現的皮膚不良反應——頭髮復染（白色變黑色）。這一點與黑色素瘤患者接受PD-1/PD-L1藥物治療後出現皮膚白斑剛好相反。

2016年9月-12月期間，有14例在西班牙巴塞羅那Germans Trias i Pujol大學醫院皮膚科接受PD-1或PD-L1藥物治療的肺癌患者在隨訪期內發現了頭髮復染的不良反應，包括13例男性，1例女性，平均年齡64.9歲。從結果來看，13例患者是白髮中散布黑髮，1例患者是大面積地出現頭髮復染。從藥物療效來看，13例患者出現較好的臨床應答，至少保持疾病穩定，有1例患者是在接受4個周期藥物治療後就因為威脅到生命的疾病進展而終止治療。

【5】Cell：為何強大的anti-PD-1免疫治療對有些病人不起作用？

doi：10.1016/j.cell.2016.02.065

近日，來自美國加州大學洛杉磯分校的研究人員在國際學術期刊Cell上發表了一項最新研究進展，在這篇文章中他們利用組學的方法分析了轉移性黑色素瘤病人在anti-PD-1免疫療法治療過程中的基因組學和轉錄組學特徵。

PD-1免疫檢查點阻斷是一種非常有效同時非常具有前景的腫瘤免疫治療方法，這種方法為黑色素瘤病人提供了非常顯著的臨床效果。但是也有一些病人對該方法存在天然抗性，病人對anti-PD-1免疫療法的不同應答情況可能對應著不同的基因組學和轉錄組學特徵。

在該項研究中，研究人員分析了黑色素瘤病人治療前活檢樣本的體細胞突變組和轉錄組，希望發現一些可能影響病人對anti-PD-1療法的天然敏感性和抵抗性的因素。結果表明高突變負荷與病人生存率改善存在相關性，同時產生治療應答效應的病人腫瘤組織中還存在DNA修復基因BRCA2的突變富集情況。

【6】Nature全新發現：PD-1/ PD-L1抗體另一條不為人知的抗癌方式

5月17日，《Nature》期刊在線發表一篇題為「PD-1 expression by tumour-associated macrophages inhibits phagocytosis and tumour immunity」的文章，揭示以PD-1/PD-L1抗體為代表的免疫檢查點抑製劑能夠以一種完全不同的方式對抗癌症。

來自於斯坦福大學醫學院病理學和發育生物學教授Irving Weissman博士帶領團隊發現，除了調動T細胞之外，這些抗體還可以「解封」腫瘤相關巨噬細胞（tumour-associated macrophages，TAMs），促使它們「吞噬」癌症。

腫瘤相關巨噬細胞是指浸潤在腫瘤組織中的巨噬細胞，是腫瘤微環境中最多的免疫細胞。腫瘤發生初期，這類細胞負責識別並清除腫瘤細胞。但是隨著腫瘤的發展，巨噬細胞又會助力癌變細胞的擴散、轉移。

研究人員希望，這一新發現將改善、擴大免疫療法的效率和應用範疇。

【7】Science重磅：腫瘤MMR基因缺陷可以預測PD-1抑製劑抗癌療效！

DOI：10.1126/science.aan6733

直到最近，PD-1抑製劑僅僅被批准用於治療一少部分癌症，如直腸癌等。但是一項最新的臨床研究發現腫瘤的某些特定基因缺陷可以作為預測癌症病人對PD-1抑製劑免疫療法反應程度的臨床標記物。

作者解釋說，由於臨床上關於這些基因缺陷的檢測非常容易進行，因此這些結果表明這些基因缺陷可以作為預測腫瘤對免疫療法反應程度的新型護理標準，可以幫助醫生更高效地找到可能對這些免疫療法產生反應的病人。這項臨床試驗含有86名患12種不同癌症的病人，Dung Le等人發現免疫治療藥物派姆單抗（抗PD-1抗體）對多種癌症都有療效。

派姆單抗的治療成功控制了66名病人的病情進展，甚至有18名病人的腫瘤完全消失。而這些產生響應的病人腫瘤組織中的錯配修復（MMR）這種基因組修復通路均存在基因缺陷。PD-1抑製劑能夠增強免疫系統攻擊惡性腫瘤細胞表面多種叫做腫瘤抗原的異常蛋白，這些蛋白都由於腫瘤固有的不穩定基因組而產生的並富集在腫瘤細胞表面。

【8】Science：癌症免疫療法新突破！PD-1阻斷療法激活的T細胞還需依賴CD28共刺激

doi：10.1126/science.aaf0683

阻斷PD-1通路的抗癌藥物（也被稱作免疫檢查點抑製劑）如今被美國食品藥品管理局（FDA）批准用來治療黑色素瘤、肺癌和幾種其他的癌症。這些藥物經常被描述為在功障礙的T細胞表面上「鬆開制動器」。

在一項新的研究中，來自美國埃默里大學醫學院埃默里疫苗中心和溫希普癌症研究所（Winship Cancer Institute）的研究人員證實，即便鬆開強加在PD-1上的制動器，這些腫瘤特異性的T細胞仍然需要「燃料」進行增殖和恢復有效的免疫反應。這種燃料來自基於CD28分子的共刺激（co-stimulation）。相關研究結果於2017年3月9日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Rescue of exhausted CD8 T cells by PD-1–targeted therapies is CD28-dependent」。

儘管PD-1靶向藥物取得成功，但是很多病人的腫瘤並不對它們作出反應。這項研究的發現表明存在於T細胞表面上的CD28可能是一種能夠預測PD-1靶向藥物是否有效的臨床生物標誌物。此外，對CD28的需求提示著共刺激可能在一些病人體內丟失了，這可能有助指導設計組合療法。

【9】雙劍合璧：PD-1/PD-L1抑製劑增強伊馬替尼治療胃腸癌療效

DOI：10.1158/1078-0432

酪氨酸激酶抑製劑通常對胃腸道間質腫瘤（GISTs）有效，但由於會產生耐藥性，往往有效時間很短。免疫治療尤其是PD-1或者PD-L1抑製劑已經在一系例腫瘤治療中展現出了驚人的療效。但目前為止PD-1/PD-L1抑製劑對GISTs的療效還是空白。

基於此，來自紀念斯隆凱特林癌症中心的研究人員對85個GISTs病人的腫瘤及血液樣品進行了分析，並用流式細胞術分析了免疫抑制分子的表達情況，最後在KitV558Δ/+的小鼠體內驗證了PD-1/PD-L1抑製劑聯合伊馬替尼的治療療效，相關結果近期發表在《Clinical Cancer Research》上。

他們發現和血液T淋巴細胞相比，腫瘤浸潤T淋巴細胞表面的PD-1、淋巴細胞激活基因3、T細胞免疫球蛋白粘蛋白3均高表達，而PD-1/PD-L1抑製劑、伊馬替尼聯合使用的病人體內T細胞的PD-1表達量最高。同時，腫瘤浸潤T淋巴細胞的PD-L1表達水平差異較大。

【10】新英格蘭醫學雜誌：PD-1信號通路詳解

DOI：10.1056/NEJMra1514296

由PD-1受體和它的配體PD-L1和PD-L2組成的信號通路在維持外周免疫耐受方面起著至關重要的作用。許多腫瘤和病原體可以利用這一通路來逃過T細胞介導的針對腫瘤和病原體的免疫反應。而靶向PD-1和它的配體的抗體療法已經在治療多種癌症中取得成功，和靶向CTLA-4的抗體一起，它們給癌症治療帶來革命性的變化。日前，《新英格蘭醫學》（NEJM）雜誌上發表的文章專門對PD-1信號通路進行了詳細介紹。

PD-1屬於一個成員廣泛的蛋白家族，這個家族的成員還包括B7， CD28， CTLA-4等成員。如下圖所示，這個家族中有的成員能夠起到刺激T細胞激活的作用（黑色箭頭代表刺激信號），而CTLA-4， B7-1， PD-1蛋白作為受體媒介的是抑制T細胞激活的信號（紅色箭頭代表抑制信號）。這些抑制T細胞激活的免疫檢查點的發現代表著癌症免疫療法開發策略上的一個重要轉變。過去研究人員試圖通過加強激活信號的方法來刺激抗癌的免疫反應，如今的策略變為通過阻斷抑制T細胞激活的信號來增強抗癌的免疫反應，並且效果卓著。

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