吳小平教授丨炎症性腸病與巨細胞病毒(CMV)感染

07-11

巨細胞病毒（CMV）感染是一種常見的機會感染，感染後通常不會出現明顯的臨床癥狀。然而炎症性腸病患者本身存在免疫功能紊亂，且在治療過程中使用了激素、免疫抑製劑等藥物，因此IBD患者是CMV感染的高危人群。

如何處理CMV陽性的IBD患者，臨床需要權衡利弊做出決策。來自中南大學湘雅二醫院的吳小平教授，在2018南京炎症性腸病論壇上做了「炎症性腸病與CMV」的發言。

下面請看Dr.M來自會議現場的聽課筆記

巨細胞病毒Cytomegalovirus（CMV）概述

巨細胞病毒是一種雙鏈DNA病毒，屬β-皰疹病毒組。全球總體感染率為40－100%。幾乎所有成年人都曾出現過CMV感染。

CMV感染患者和無癥狀的隱性感染者為傳染源。經日常生活親密接觸（唾液、精液、尿液、乳液和子宮頸分泌物等）或血液傳播。

一旦感染則終生攜帶病毒，但CMV為機會致病病毒，感染後可有輕微非特異癥狀（發熱，乏力），之後一般呈潛伏感染狀態（非致病性）。在機體免疫功能紊亂時可出現CMV腦炎、CMV視網膜炎、CMV肺炎、CMV腸炎等。

巨細胞病毒性腸炎

在非IBD患者中，巨細胞病毒結腸炎的內鏡表現各不相同：

一項研究回顧了43例CMV結腸炎（非IBD）患者的內鏡表現。結果顯示，2例黏膜組織正常、12例單純結腸炎、5例單純潰瘍、22例潰瘍和結腸炎癥狀。

研究納入的所有患者均未經過抗病毒治療，在等待組織病理檢查的結果過程中自愈。

CMV腸炎（非IBD患者）的內鏡表現：

IBD患者感染巨細胞病毒的流行病學

潰瘍性結腸炎患者（UC）：急性重癥結腸炎（21-34%）；激素抵抗者（33-36%）

克羅恩病患者（CD）：CMV感染率低於UC

IBD患者CMV感染易感因素

經常使用激素和/或免疫抑製劑治療

營養不良

免疫系統損害

CMV對炎症組織的傾向性

激素的應用增加CMV感染的風險

一項研究分析了72例活動期IBD患者CMV感染情況：

23例激素抵抗型IBD患者中，出現了8例（6 UC+2 CD, 38.4%）CMV感染。

31例激素敏感型IBD患者中，僅出現1例CMV陽性。

18例未使用激素治療的IBD患者中，沒有出現CMV陽性。

這項研究發現，激素抵抗的IBD患者CMV感染率較高。因此建議激素抵抗的患者在進行免疫治療或手術治療前，排除CMV感染。

CMV感染與免疫抑製劑

在器官移植患者中：激素及環孢素的應用與CMV感染性疾病有關係；尚無數據表明硫唑嘌呤的應用與CMV疾病的發生相關。

ECCO指南指出，CMV活化在免疫抑製劑治療中常為自限性。加用免疫調節劑前，篩查CMV潛伏性感染意義不大。但對激素難治性或急性重癥結腸炎時，需考慮CMV感染，必要時予以治療。

IBD合併CMV感染的臨床意義

越來越多的證據顯示，CMV感染可以影響IBD臨床進程。

CMV感染與IBD急性發作、住院時間長、住院更頻繁、病情複發、藥物難治性IBD和併發症的風險性相關。

CMV感染的診斷

1. CMV感染的預警包括：

高熱
之前穩定的病情迅速惡化
強化治療三天以內仍無效果

2. CMV感染的診斷方法：血清學

a. CMV特異性lgM抗體

敏感性100％、特異性99％。提示近期病毒感染，對結腸疾病並非特異性

感染後可持續2年以上

免疫缺陷或使用免疫抑製劑者，可能檢測不出其變化

b. CMV特異性IgG抗體

正常人群＞70％為陽性

陽性結果並無很大意義，陰性結果可幫助排除診斷

lgG滴度升高4倍以上可作為診斷依據。提示CMV活動性感染

c. CMV感染的診斷：組織病理學

3. 常規HE染色：

敏感性10-87%，特異性92-100%

典型的核內包涵體可確診

CMV包涵體更容易在黏膜血管壁周圍、肉芽組織及潰瘍的基底部發現，表淺的組織活檢檢出的結果可能不準確。

4. 免疫組化法

目前診斷的「金標準」

比常規染色的敏感性更高（78-93%），有顯著特異性

在臨床實踐中並非常規應用

5. CMV感染的診斷：內鏡

CMV結腸炎無特異性內鏡表現

CMV感染在IBD患者中無特異性內鏡表現

CMV-DNA（+）及（-）的內鏡表現無明顯區別

通過內鏡觀察難以區分是單純的活動性UC還是合併有CMV活動性感染。

一項研究分析了73 UC 患者（CMV陽性15例，陰性58例）內鏡下黏膜及潰瘍改變，發現以下病變在CMV（+）患者中更易出現：

廣泛的黏膜缺損（敏感性40%，特異性88%）

極易出血性（敏感性53%，特異性95%）

鑿除樣潰瘍（敏感性80%，特異性74%）

縱行潰瘍（敏感性73%，特異性78%）

鵝卵石樣改變（敏感性47%，特異性83%）

不規則潰瘍在CMV（+）者中敏感性為100%。

另一項研究納入了20例結腸黏膜CMV-PCR陽性的UC患者。將患者分為潰瘍組（ Blackstone內鏡評分＞7分，有邊界清楚的大潰瘍）及非潰瘍組（評分≤6分，無邊界清楚的大潰瘍），並觀察影響療效的因素。

結果發現，組織CMV-PCR陽性的活動性UC患者，內鏡下如無大潰瘍，則提示非活動性的CMV感染，無需抗病毒治療。

IBD合併CMV感染的治療

1. ECCO指南建議

抗CMV治療及免疫調節劑的減量應用適合於UC合併CMV結腸炎的治療，但對免疫調節劑使用之前是否預防治療仍不確定。

2014 ECCO關於IBD患者免疫抑製劑治療後機會性感染的共識提到，CMV

免疫調節劑治療前篩查CMV並不是必要的。

對於激素抵抗性結腸炎，在進一步免疫抑製劑應用前應排除CMV，如有CMV感染應先抗病毒治療直至癥狀好轉

如出現系統性CMV感染，應停用免疫調節劑。

2. 2017 ECCO共識提到：

UC患者可能發生CMV再激活，尤其是重症、免疫功能受損者。雖然CMV激活不會導致疾病複發，但CMV感染與難治性或重度發作疾病有關，因此在接受免疫治療的患者更應進行相應檢查。

臨床檢測結腸炎患者CMV相關感染的最佳方法仍未確立，相較於血液中CMV的PCR檢測，大多數專家同意使用組織學或免疫組化的方法檢測CMV更為必需。

但偶爾少見的細胞核內包涵體並不一定有臨床意義，多個核內包涵體才有助於診斷。

3. 抗腫瘤壞死因子單抗治炎症性腸病的專家共識意見（2017年）提到：

抗TNF藥物治療前應排除CMV感染。

IBD患者CMV感染臨床診療要點

CMV檢測方法的不一致性對結果真實性存在影響
CMV IgG陽性只說明既往感染，見於70％的正常人，但滴度超過正常的4倍說明活動性感染。lgM陽性說明近期感染。
血液 CMV DNA陽性只說明病毒活化（CMV感染），並不能據此診斷CMV腸炎。診斷CMV腸炎的「金標準」是組織學陽性（發現包涵體或組織學CMV DNA陽性），但偶爾少見的細胞核內包涵體並不一定有臨床意義。
激素增加CMV感染風險，AZA和生物製劑並不增加CMV感染風險。
CMV感染並不導致UC複發，但與病變加重和激素抵抗有關。對激素抵抗者在進一步加強免疫治療前或手術前應排除CMV感染，如發現CMV感染，應先抗病毒治療，是否停用或減量激素與免疫抑製劑應個體化考慮。
CMV感染是生物製劑的禁忌症之一；
IBD合併CMV感染是否需要抗病毒治療，應進行個體化選擇。臨床過程考慮與CMV感染無關時無需抗病毒治療；
激素抵抗者要抗病毒治療；出現「特徵性」CMV的腸道潰瘍要抗病毒治療；出現激素抵抗而腸道潰瘍具有CMV感染特徵時，即使缺乏CMV感染證據也可經驗性地抗病毒治療。
當UC治療效果欠佳時，既要想到CMV感染可能，更要反思疾病本身的治療是否到位。避免過度解讀CMV感染的影響（特別是僅僅有血清學證據時）