垂體瘤的一點讀書筆記

1、流行病學

垂體腺瘤占原發顱內腫瘤的15%，占顱內良性腫瘤的25%。每年10萬人中有3至94個人發病。20%-25%的正常人群中存在垂體微腺瘤。大部分患者在30至80歲之間發病。女性發病率比男性高，而有一種解釋是因為垂體瘤導致月經紊亂引起女性注意而更易診斷。

2、正常垂體腺的組織、形態和解剖特點

垂體腺分為前葉後葉和中間葉。80%的人群蝶竇是完全氣化的，沒有氣化的蝶竇出現在兒童時期，還有3%的成人也出現不氣化的甲介型。扁平鞍底比弧形凹陷的鞍底在術中更難暴露。

上圖為不同類型激素分泌細胞在垂體腺中空間分布。

Hardy（1973）根據術中觀察發現各種內分泌功能不同的腺瘤好發於垂體的不同部位，如催乳素細胞腺瘤多發於垂體側翼的後部，生長激素細胞腺瘤多發於側翼前部，促腎上腺皮質激素細胞腺瘤多發於垂體中間葉深部，促甲狀腺激素細胞腺瘤多發於中間葉的表面（上圖所示）。這種情況似與垂體內各種不同細胞的分布情況密切相關。由於正常垂體前葉可分為兩個側葉與1個中間葉，其中側翼多嗜酸性細胞，分泌催乳素或生長激素；而中間葉多嗜鹼性細胞，分泌促腎上腺皮質激素或甲狀腺刺激素等。與該激素分泌亢進性腺瘤的分布情況基本相同。了解上述微腺瘤位置分布的特點，對手術探查確定腫瘤部位非常重要。因此，在垂體微腺瘤手術時，切開硬膜後如有局部垂體變軟或外突等改變，則可於該處直接探查。如垂體表面無改變，則可在垂體表面先做一橫行「十」形或「＋＋」形切口，然後按上述原則在預定的腫瘤發生部位分開垂體組織，尋找腫瘤。有時還可在垂體表面略施壓迫以將瘤體擠出。如能看清腫瘤組織，則可將切口擴大，用活檢鉗或吸引器切除腫瘤。由於腫瘤與正常垂體組織無明顯分界，為了防止腫瘤複發，最好在手術中切取周圍組織進行冷凍切片檢查，直至達到正常垂體組織時為止。近來許多作者主張除腫瘤本身外，還需將周圍垂體組織做一薄層切除，方可防止日後腫瘤複發。

垂體上動脈及其分支、前乳頭體動脈、後交通動脈及其分支形成血管叢供應腺垂體和漏斗；來源於腦膜垂體乾的垂體下動脈供應神經垂體；垂體的包膜則由頸內動脈虹吸段分支——McConnell垂體被膜動脈供應。

3、臨床和內分泌分類

根據分泌活性分為功能性和非功能性。功能性垂體瘤分泌PRL, GH, ACTH, TSH, or FSH/LH，這些激素的分泌產生了不同的臨床表型，依次分別是閉經溢乳型、肢端肥大或巨人症型、庫欣病或納爾遜氏綜合征；非功能腺瘤包括零細胞腺瘤、大嗜酸粒細胞瘤、以及其它不同類型的靜息的腺瘤。並不是所有的激素標誌物免疫染色陽性的腫瘤都有血清學表現及臨床表現，特別是促性腺激素分泌腺瘤和多種激素腺瘤，相反而言，無功能腺瘤也會出現高泌素血症，無功能性腺瘤壓迫垂體柄抑制了下丘腦多巴胺的分泌導致垂體泌乳素分泌增加（垂體柄效應）。

4、垂體瘤的病理分型

有些亞型中有較高的複發率，它包括：稀疏顆粒型生長激素腺瘤、催乳生長素細胞腺瘤、嗜酸性幹細胞腺瘤和一些靜息性腺瘤特別是靜息性的分泌ACTH的腫瘤。

根據組織特點、激素和超微結構來判斷垂體瘤的良惡性及預後是不行的。這與膠質瘤的情況完全不同。但是，我們依舊可以將垂體瘤分為典型腺瘤、非典型腺瘤和垂體癌。非典型腺瘤有以下特點——非典型結構、升高的有絲分裂指數、多形性Ki67指數高於3%以及廣泛的p53核染色。垂體癌的特點則是出現轉移灶和腦脊液的擴散。

除了垂體瘤，鞍區的腫瘤還包括顱咽管瘤、垂體細胞瘤、神經節細胞瘤、腦膜瘤、間質腫瘤和轉移瘤。垂體細胞瘤包括顆粒細胞瘤（來源於漏斗和神經垂體的特殊膠質垂體細胞）和梭形嗜酸粒細胞瘤（來源於腺垂體的支持濾泡星型細胞）。常常轉移至鞍區的腫瘤包括生殖細胞瘤、乳腺癌、肺癌和胃腸道腫瘤。轉移瘤通常位於垂體後葉，可能因為其血供較為豐富。

鞍區的佔位還包括拉克氏囊腫、蛛網膜囊腫、表皮樣囊腫、血管性病灶、垂體炎、肉芽腫等。

常見的鞍區佔位性病變見上圖

4、垂體瘤的影像

1.封閉型 腫瘤未破壞蝶鞍骨質，鞍底完整，腫瘤限於骨及硬腦膜的範圍之內，依其大小分為：①Ⅰ級：蝶鞍大小正常，腫瘤直徑＜10mm，為微腺瘤。如瘤體偏向一側，則該側鞍底可凹陷較深。②Ⅱ級：蝶鞍擴大，但鞍底骨質無破壞。

2.侵襲型 腫瘤破壞鞍底向蝶竇內突出。①Ⅲ級：蝶竇稍增大，鞍底骨質有局限性破壞。②Ⅳ級：蝶鞍骨質廣泛破壞消失，腫瘤充滿整個蝶竇。③Ⅴ級：腫瘤在鞍區可為上述任何一型，但合併腦脊液或血行轉移。

根據腫瘤向鞍隔上方擴展的情況可分為：①0級：腫瘤僅在鞍隔下生長，無鞍隔上擴展。②A級：腫瘤侵及鞍上池，但未達第三腦室底。③B級：第三腦室底部被腫瘤推移，CT及MRI影像檢查可見三腦室底充盈缺損。④C級：第三腦室底明顯受壓變形，可達室間孔。⑤D級：腫瘤由硬膜內侵至顱前窩（D₁）、顱中窩（D₂）或顱後窩（D₃）。⑥E級：腫瘤侵蝕海綿竇。

5、臨床表現

主要表現是三個臨床癥狀中的一個或多個：垂體功能亢進、垂體功能不足、與腫瘤佔位相關的臨床表現。

垂體功能亢進

高泌乳素血症導致生殖期女性閉經或月經紊亂，導致男性性慾減退、陽痿以及不育，30--80%的高泌乳素血症患者出現泌乳症。GH過多會導致巨人症（GH增多出現在骨骺閉合之前）或肢端肥大症（更常見，青春期以後GH增多引起）。ACTH依賴的皮質醇增多症是由庫欣病引起相應的癥狀則為庫欣綜合征。分泌TSH的僅占垂體瘤的不到1%，TSH分泌過多會導致繼發性甲亢。

垂體功能不足

腫瘤壓迫導致垂體功能不足，最易受影響的是性腺細胞，此後促甲狀腺細胞、促生長激素細胞，最終促腎上腺皮質細胞相繼受累。垂體後葉很少受累出現糖尿病性尿崩症。

與腫瘤佔位相關的臨床表現

頭痛是最常見的早期癥狀，主要因為腫瘤生長對鞍膈的牽拉所致，鞍膈由三叉神經第一支支配。是否頭痛及頭痛程度與腫瘤大小無關。雙眼顳側偏盲與腫瘤壓迫視路相關，顳側上象限通常最先受累，其次是顳側下象限。腫瘤向上生長影響下丘腦時導致一系列的自主神經功能紊亂，如睡眠、易激惹、飲食、行為、情感方面的障礙。下丘腦中部受累是可能損害下丘腦促垂體區神經核團，影響下丘腦促垂體激素的釋放，出現下丘腦水平導致的垂體功能低下。垂體瘤侵犯第三腦室如果阻塞室間孔則引起梗阻性腦積水。

與佔位效應相關的癥狀是高泌乳素血症（<150ng/mL），腫瘤壓迫垂體柄抑制了下丘腦多巴胺的分泌導致垂體泌乳素分泌增加（下丘腦釋放多巴胺通過垂體門脈系統到達垂體前葉抑制垂體分泌），這稱為垂體柄效應。因此，只有當泌乳素超過200ng/mL才能考慮為泌乳素分泌腫瘤。

6、垂體卒中（Pituitary Apoplexy）

存在垂體病灶的患者經常由於病灶內的出血出現突然頭痛和視力受損。1898年Bailey首先描述這一現象，之後Broughanm及其同事將其命名為pituitary apoplexy（垂體卒中）。垂體卒中經典的定義為垂體病灶內的出血，因此更準確的說法應該是垂體腫瘤卒中（pituitary tumor apoplexy）。

臨床癥狀包括：頭痛、噁心、視敏度下降、視野缺損，眼肌麻痹、精神狀態異常。臨床上0.6% 到9%的垂體腫瘤患者出現垂體卒中，而影像學上有10-22%的垂體腺瘤患者出現垂體出血的表現。目前對於哪種類型的垂體腫瘤易發生卒中尚無定論。

垂體瘤卒中性出血可能的機制包括：腫瘤快速生長導致的缺血性壞死、內部血管的異常、垂體上動脈在鞍隔上的壓迫。與垂體卒中弱相關的潛在誘發因素包括：溴隱亭的治療、抗凝藥物的使用、糖尿病酮症酸中毒、腦外傷、雌激素治療和垂體放療。而多數病例並無以上誘發因素。

垂體瘤卒中時首先是腫瘤和周圍腺體的梗死，緊接著出現出血和水腫導致對視路和海綿竇的壓迫。可能出現的梗阻性腦積水使卒中的情況更為複雜。腺垂體不同程度的破壞會導致部分或完全、短暫或永久性的垂體功能低下。而垂體後葉一般很少受累，垂體卒中出現尿崩症的情況少見。

治療包括手術減壓及糖皮質激素替代療法。

7、垂體瘤的診斷

7.1影像學評估

目前，MR檢查是篩選懷疑垂體腺瘤的首選影像學檢查方法。MR在顯示垂體內病變輪廓和確定腫瘤與鞍旁軟組織結構的關係方面優於CT，對海綿竇、大血管、視神經、視交叉、腦實質、鞍上池及腦脊液等組織結構清晰可見。MR還具有多軸位成像能力，可以不改變患者位置而獲得矢狀、冠狀和軸位的圖片。同時提供多種掃描技術的選擇，如常規的自旋迴波序列（SE）、梯度回波序列（GRE、FFE等）、快速自旋迴波序列（FSE、TSE等）、三維的梯度回波序列等。

懷疑垂體微腺瘤的一些局部徵象包括：垂體柄移位、腺體偏向一側以及腺體凸向鞍隔。這些特徵也出現在女性青春期、妊娠以及甲狀腺功能低下繼發垂體增生的情況下。

MRI 常規增強掃描時, 由於掃描速度較慢, 通常微腺瘤與正常垂體強化近一致。而動態增強掃描由於其快速掃描能力, 能較好反映垂體血供變化情況, 可更好地區分腫瘤與正常垂體, 提高微腺瘤的檢出率。在動態增強掃描中,增強早期(30～120 s)腫瘤信號低於正常垂體（正常垂體組織總是迅速強化）; 中期(3～5 min)腫瘤亦增強, 與正常垂體不能分辨, 延遲掃描(30 min), 正常垂體信號逐漸減低, 腫瘤則保持相對高信號。因此動態增強薄層掃描早期即獲得最有價值的圖像, 同時也採集了增強中期(3～5 min)及後期(5 min)的圖像, 能較全面了解垂體瘤強化的過程, 從而提高病灶檢出率, 是採用MRI 檢查垂體微腺瘤的最好方法。

7.2激素評估

圖為垂體瘤檢查表格

大於200ng/ml具有診斷意義。

生長激素的的內分泌學診斷標準包括：基礎生長激素水平>5ng/ml（空腹），口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）（口服75克或100克葡萄糖，在攝取葡萄糖前以及開始後的120分鐘內每30分鐘測一次血GH水平，一共五份血樣）生長激素不被抑制>1ng/ml，血清IGF-1水平升高。

圖為正常IGF-1水平

分三個步驟進行：確定高皮質醇激素狀態；區分高皮質激素血症是ACTH依賴性還是非ACTH依賴性；鑒別庫欣病和其它導致ACTH分泌過多的病因。

步驟一：24小時尿皮質醇的檢查，>100微克有診斷意義；

步驟二：確立高皮質激素狀態後，檢測ACTH來區分高皮質醇血症是ACTH依賴性還是非ACTH依賴性。ACTH在促腎上腺皮質激素腺瘤，異位ACTH綜合征，和某些CRH分泌性腫瘤的患者中升高。通常，腎上腺腺瘤時ACTH正常，促腎上腺皮質激素腺瘤只造成中度的ACTH升高(80-200pg/ml),但在異位ACTH綜合征時升高明顯(>200pg/ml)。在促腎上腺皮質激素腺瘤和異位ACTH綜合征之間有相當的重疊，這兩者很少能夠單憑基礎ACTH水平鑒別開來。

步驟三:鑒別庫欣病和其他ACTH過多的疾病

小劑量地塞米松試驗不被抑制，大劑量地塞米松試驗被抑制（皮質醇降低50%以上）符合庫欣病；血漿ACTH中度升高（80-200pg/ml），而皮質醇明顯增高，節律消失，大小地塞米松試驗均不能抑制，符合異源性（腎上腺源性）；血漿ACTH增高（>200pg/ml），皮質醇增高，節律消失，大小地塞米松試驗均不能抑制，多符合異源性庫欣綜合征；

促腎上腺皮質激素腺瘤的分泌活性與異位ACTH綜合征不同，不是自主性的。在多數情況下，垂體促腎上腺皮質激素腺瘤對糖皮質激素的負反饋效應有保留的反應，儘管它們的敏感性與正常相比閾值更高。如果期皮質激素的劑量足夠大，促腎上腺皮質激素腺瘤的分泌話性可被抑制，這構成了大劑量地寒米松抑制試驗的基礎。經典的標準大劑量地塞米松抑制試驗包括48小時內給予地塞米松(每6小時2mg)，和測定尿遊離皮質醇或17羥類固醇的濃度。尿類固醇排出減少50%以主被認為是抑制反應，異位ACTH分泌性腫瘤不被抑制，在時間上更有效的改良試驗是在夜間進行，晚上11點給予單次地塞米松8mg,早上測定血漿皮質醇水平血漿可的松減少50%以上被看作是抑制反應。

儘管大多數促腎上腺皮質激系腺瘤在8mg劑量時可以被抑制，但有些患者需要劑量增至32mg才出現抑制，診斷上是否出現抑制比劑量更為重要。有人認為對庫欣病夜間試驗的敏感性，特異性和診斷準確率分別為89%100%和91%。 儘管大劑量地塞米松抑制試驗對於診斷垂體促腎上腺皮質激素腺瘤有很大幫助，但這一試驗並不是絕對正確的。有時垂體ACTH腺瘤也可能不被抑制;有時異位ACTH分泌性病變表現出相似的抑制反應。所以要根據各方面檢查結果綜合考慮。

CRH刺激試驗是鑒別垂體促腎上腺皮質激素腺瘤和異位ACTH分泌性病變的另一種方法。這一試驗的理論前提是垂體促腎上腺激素腺瘤表達CRH受體，它們對靜脈應用的CRH有反應。陽性反應的標準包括血漿ACTH水平增加50%或血漿皮質醇增加20%以上。通常異位ACTH分泌性病變中不會出現這種反應，這是因為後者的高皮質醇分泌狀態使正常垂體促皮質醇激素細胞發生了慢性的功能抑制，不能再對CRH產生反應。

通常情況下以上內分泌學方法已經足夠了，但對於小部分結果不典型的患者，岩下竇靜脈采血（inferior petrosal sinus sampling,IPS）對於明確診斷很有幫助。通過比較岩下竇與外周靜脈的ACTH來鑒別庫欣病和異位ACTH綜合征。這一操作的機理是垂體促腎上腺皮質激素腺瘤的靜脈迴流入同側的IPS。如果垂體腺瘤是ACTH過多的來源，那麼岩下竇中的ACTH濃度應該高於外周靜脈血。操作步驟包括經兩側股靜脈逆行將導管分別置入兩側IPS。在患有垂體促腎上腺皮質激素腺瘤的患者中，中心和外周血的ACTH濃度梯度差大於2。在異位ACTH分泌性病變患者中，這梯度差小於1.7。這一檢查的診斷準確率可以在行CRH刺激試驗中得到進一步增加,中心和外周的ACTH濃度梯度差大於3對庫欣病有診斷意義。除了確定ACTH的來源,IPS還可以確定腺瘤位於垂體的那一側。當一側IPS的ACTH濃度比另側大1.5倍時，腺瘤可能存在於ACTH濃度較高的一側。這一信息有助於術中定位那些太小而在影像學上無法發現的腺瘤。IPS這一檢查有助於診斷和定位但並不是絕對的，Newell-price及其同事報道,對庫欣病而言IPS的敏感性和特異性分別是96%和100%，而關於腫瘤位置的診斯準確率為78%。