偏頭痛選葯勿走偏，療效和副作用都要看

在偏頭痛的治療領域，目前使用的急性特異性藥物種類很多，但藥物引起的一些心血管和中樞副作用，可導致患者的治療依從性不佳。本文將對目前和未來的抗偏頭痛藥物副作用問題進行介紹，從而幫助大家更好地選葯。

目前臨床上應用的抗偏頭痛藥物可分為急性治療藥物和預防性治療藥物兩類。根據藥物的作用機制，也可以分為特異性和非特異性兩類。這些藥物在療效、副作用和費用等方面都有重要的差異（表1、表2）。

偏頭痛藥物的副作用問題

雖然目前已有多種用於偏頭痛治療的藥物，但尋找新型藥物仍然是一大挑戰，一方面不是所有患者對治療都有積極的反應，另一方面還有各種副作用的可能。偏頭痛患者的合併症問題是使偏頭痛治療複雜化的一項重要因素，這些合併症增加了藥物相互作用的可能性，潛在的副作用也限制了治療的選擇。

常見和特殊的藥物副作用

最近，非甾體抗炎葯（NSAID）除了胃腸道不良反應，由於心血管系統中的COX-2抑制作用，這類藥物的心臟病或腦卒中風險問題也被提上議程。當然，不同類型的NSAID安全性和耐受性也是完全不同的。

對於麥角胺類藥物，除了治療劑量引起顱內和顱外血管的血管收縮問題，還可能會誘發噁心、嘔吐、眩暈、煩躁不安（中樞神經系統效應）、口乾、胃和胸部癥狀，過量使用還可導致麥角中毒和心腦梗死。這一系列的副作用不僅是由於麥角蛋白與5-HT1 / 2受體、α1/ 2腎上腺素受體和D2樣受體具有相互作用的能力，還因為這類藥物是親脂性分子，並且具有與受體解離緩慢的特性。

曲坦類藥物用於急性偏頭痛治療療效較好，並且與麥角類相比，觀察到的副作用也相對較少。不過，也有一些關於這類藥物可能毒性的孤立報道，包括舒馬普坦引起的硫酸血紅蛋白血症，以及利扎曲坦的肝毒性等。另外，一些患者也因為噁心、頭暈、胸部癥狀等問題而停止使用曲坦類藥物。

由於曲坦類藥物的脂溶性，人們假設這類藥物存在誘發不良中樞效應的可能性。此外一些學者認為，偏頭痛發作期間血腦屏障受到破壞，因此抗偏頭痛藥物容易穿透屏障發揮治療作用，同時也會帶來一些不良反應的問題。

麥角和曲坦類藥物的血管風險

儘管麥角生物鹼對頭部血管收縮作用比較明顯，但它們也能夠發揮一些非特異性的外周血管收縮作用。這些對外周血管的作用限制了它們的使用，並且有心血管併發症或血壓異常風險的患者中禁止使用。麥角胺和雙氫麥角胺在外周的主要作用是動脈血管收縮，但後者的副作用要低一些。

至於曲坦類藥物，體外實驗表明曲坦的作用主要是選擇性的，但也會對人體近端和較小的遠端冠狀動脈產生收縮作用，從而引起心絞痛樣癥狀和心肌缺血。在治療濃度下，這些藥物不太可能引起健康人體的心肌缺血，但口服治療劑量的舒馬曲坦（50mg）、利扎曲坦（10mg）或佐米曲坦（2.5mg）可使平均動脈壓增加4%～6%。儘管發生率極低，但確實有關於舒馬曲坦攝入後的心臟病死亡事件報道。

近期一種新型的5-羥色胺受體激動劑Lasmiditan在治療急性偏頭痛方面頗具潛力，研究顯示這種藥物可以顯著改善患者的疼痛癥狀，而沒有其他偏頭痛藥物的血管收縮活性問題，伴有心血管疾病的患者或可將其作為一種選擇。研究中患者最常報道的不良反應為頭暈、感覺異常、嗜睡、疲勞、噁心和倦怠。

經常使用偏頭痛急性期治療藥物可能會誘發MOH的發生（見表1），而這是頭痛管理過程中的一大挑戰，也是原發性發作性頭痛演變成慢性頭痛的常見原因之一。一般來說，MOH患病率在人群中為0.5%～2.6%，在慢性頭痛患者中為11%～70%，患者主要表現為常規藥物攝入導致頭痛的程度進一步惡化或次數更頻繁。

此外，值得注意的是，曲坦類藥物的過度使用似乎比麥角類引起MOH的情況更為頻繁，並且引起的是偏頭痛樣頭痛，而不是在其他藥物使用者中所觀察到的緊張型頭痛；曲坦類藥物誘發的MOH比其他藥物誘導的速度更快，所需藥物劑量也更低。

所有類別的對症治療藥物（麥角鹼、曲坦類、NSAID）均可引起MOH。考慮到反覆嘗試終止偏頭痛發作可能導致藥物過度使用，從而引起MOH的發生，因此不能過分誇大有效的抗偏頭痛藥物治療方案。目前，停葯或戒斷療法是MOH的唯一治療方法。

降鈣素基因相關肽（CGRP）及其受體相關的偏頭痛藥物是近年來的一大研究熱點。使用CGRP受體拮抗劑的可能不會在顱腦和冠狀動脈中產生血管收縮作用，並且研究顯示，冠心病患者用藥似乎也是安全的，患者在治療期間沒有出現胸痛發作。

不過，CGRP參與了多種生理過程，因此這也代表了其存在副作用的可能性。CGRP受體廣泛存在於中樞以及周圍神經系統中，既往有藥物研究顯示一些參與者出現肝轉氨酶升高的現象，不過總體上，患者的不良反應發生率是較低的。

人們目前已經為新葯的開發付出了不少努力，但除了藥物的低效率之外，副作用仍然是治療過程中面臨的一個主要問題。

在急性抗偏頭痛治療方面，曲坦類、麥角類和NSAID都是有效的，但MOH是與曲坦類藥物過度使用相關的最嚴重併發症之一。目前來看，如果使用的劑量和頻率正確，曲坦類藥物仍然是相對安全且耐受性良好的選擇。不過，除了對曲坦類藥物響應不佳的患者，有心血管風險的患者同樣不適合使用曲坦類藥物。

與曲坦類藥物相比，近期的一種新葯Lasmiditan在心血管安全方面更具優勢；另外，以CGRP為靶點的藥物研究部分顯示出了肝毒性的可能，仍然需要長期研究以對副作用進行詳細描述。讓我們期待進一步的新葯研究結果，來為偏頭痛患者的治療帶來更多選擇。

醫脈通編譯自：A GonzálezHernández et al. Side effects associated with current and prospective antimigraine pharmacotherapies. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology, 2017.