生命密碼 從讀到寫（新知）

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元英進教授（後）指導學生做實驗。本報記者 朱 虹攝

日前出版的國際頂級學術期刊《科學》，史無前例地以封面的形式同時刊發了中國科學家的4篇研究文章。這4篇文章由天津大學、清華大學和深圳華大基因研究院分別完成，介紹了合成生物學領域最新研究突破：完成了4條真核生物釀酒酵母染色體的從頭設計與化學合成。這項研究打破了非生命物質與生命的界限，有望開啟人類「設計生命、再造生命和重塑生命」的新紀元。

重新設計併合成真核單細胞生物

這一研究還要回溯到2011年，天津大學化工學院教授元英進與美國科學院院士傑夫·伯克討論釀酒酵母基因組合成計劃（Sc2.0計劃），並成為該計劃的國際化推動者及中國最早參與者。

合成生物學（SyntheticBiology）是繼「DNA雙螺旋發現」和「人類基因組測序計劃」之後，以基因組設計合成為標誌的第三次生物技術革命。「如果說基因組測序是讀懂生命密碼，基因組合成就是編寫生命密碼，從讀到寫，是一個巨大飛躍。」元英進說。

生物學界內以原核生物和真核生物作為劃分物種依據。原核生物的基因組相對簡單，但動物、植物、真菌等真核生物具有多條線性染色體，生命形式更複雜豐富，通常會包含數億甚至數十億鹼基對信息，所以合成一個真核生物的基因組是一項非常艱巨的任務。Sc2.0計劃旨在重新設計併合成真核單細胞生物——釀酒酵母的全部16條染色體。

2014年Sc2.0已創建了一個單一的人工酵母染色體，這次科學家們共完成了5條染色體的化學合成，其中中國科學家完成了4條，把Sc2.0計劃向前推進了一大步。元英進帶領的天津大學團隊完成了5號、10號（synⅤ、synⅩ）染色體的化學合成，並開發了高效的染色體缺陷靶點定位技術和精準修復技術。戴俊彪研究員帶領清華大學團隊完成了當前已合成染色體中最長的12號染色體（synⅫ）的全合成。深圳華大基因研究院團隊聯合英國愛丁堡大學團隊完成了2號染色體（synⅡ）的合成及深度基因型—表型關聯分析。

「化學合成酵母可以幫助人類更深刻地理解一些基礎生物學的問題，也可以通過基因組重排系統，實現快速進化，成為在醫藥、能源、環境、農業、工業等領域有重要應用潛力的菌株。」元英進說。

Sc2.0計劃的國際化模式也給國際性大型旗艦項目提供了很好的參考模板。元英進認為，「中國的研究者在本次國際計劃中發揮了舉足輕重的作用。中國的基因組設計合成能力也提升到了前所未有的高度，進一步奠定了我國在這一領域的國際地位。」

為當前無法治療的疾病提供研究模型

根據學術界的署名習慣，論文的第一作者是創新性科研成果中貢獻最大的直接執行者，通訊作者指科研成果的總體設計者和負責人。元英進此次在《科學》期刊上以通訊作者身份發表了2篇論文，而2篇論文的第一作者，分別是天津大學博士生90後的謝澤雄和1989年出生的吳毅，共同第一作者則是天津大學的80後教師李炳志。

謝澤雄在博士期間主要負責人工合成釀酒酵母基因組5號染色體的課題。Sc2.0基因組設計工作由美國約翰·霍普金斯大學完成，謝澤雄與團隊成員負責5號染色體的合成。他們發現，基於美方原始設計序列獲得的合成型酵母菌株存在著明顯的生長問題乃至無法存活。最終他們對5號染色體的設計重新修正，令研究「起死回生」。「只要我們堅持，在人工基因組合成領域，一定可以實現與美國的並跑乃至趕超。」謝澤雄說。

人工合成釀酒酵母10號染色體的負責人吳毅在大四被保送到了元英進教授課題組。據他介紹，在合成長達770kb（kb：千鹼基對）10號染色體的過程中，團隊創建了基因組缺陷靶點快速定位與精確修復方法，解決了全化學合成基因組導致細胞失活的難題，所得到的全合成酵母染色體具備完整的生命活性，能夠成功調控酵母的生長，並具備各種環境響應能力。此方法在化學合成基因組研究中具有普適性，有望顯著提升人們對基因組結構和功能的認知。

經過5年的努力，他們的成果終於在《科學》得以呈現。謝澤雄以第一作者身份完成《完美設計合成Ⅴ號染色體及其環化表型研究》，吳毅成為《化學合成Ⅹ號染色體缺陷靶點定位與生長表徵》的第一作者，這也是他們自本科以來發表的第一篇研究論文，他倆同時還是這次其他4篇《科學》文章的共同作者。

謝澤雄和吳毅的科研歷程始於2012年，那時天津大學開設了構建人工基因組（BuildAGenome）本科生課程。本次發表在《科學》上以謝澤雄為第一作者的論文有93名作者參與，其中有60位是曾與他一同參加BAG課程的本科生和研究生同學。他們一邊進行理論學習，一邊「真刀真槍」做科研，創新能力得到增強。

謝澤雄的父母一直搞不懂兒子整天研究的是什麼。謝澤雄解釋：研究發現人類3號和5號染色體發生漂移和重排有可能誘發腎癌，我們通過化學再造基因，可使治療疾病成為可能。

不僅如此，團隊還利用化學合成的酵母5號染色體定製化建立了一組環形染色體模型，通過人工基因組中設計的特異性水印標籤實現對細胞分裂過程中染色體變化的追蹤和分析，為研究當前無法治療的環形染色體疾病、癌症和衰老等發生機理和潛在治療手段提供了研究模型。這也是團隊繼續研究的方向。

《 人民日報 》（ 2017年03月21日 12 版）