對大環內酯類藥物的新認識 － 中國醫院數字圖書館,cnki,chkd

（本文作者：山東大學藥學院 鄒文等） MA 具有諸多抗菌活性,作用於細菌核糖體的50s 亞單位,阻斷mRNA 移位,從而抑制菌體蛋白質合成,是一類快速抑菌葯. MA 對革蘭陽性菌及某些陰性菌有較強的抗菌活性,對衣原體、支原體等微生物也有良好的效應,毒副作用和不良反應比氨基糖苷類、四環素類和多肽類抗菌藥物低,並且沒有β- 內醯胺類抗菌藥物的嚴重過敏反應,因此在臨床上廣泛應用. MA 傳統用於細菌感染性疾病的治療,近年來,隨著對其深入研究,發現該類藥物除具有抗菌作用外,還具有許多其它藥理作用. 1 　在細菌感染性疾病中的應用 MA 在細菌感染性疾病中的應用已經相當廣泛,且療效也被肯定. 主要用於耐青黴素的金黃色葡萄球菌及其他敏感菌如肺炎球菌等感染;對流感嗜血桿菌、嗜肺軍團菌、肺炎支原體等感染亦有良好療效. 1.1 上呼吸道感染　扁桃體炎、中耳炎、鼻竇炎等是上呼吸道感染的常見疾病,多數為膿球菌引起,常見的病原菌還有肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等. 地紅霉素是繼羅紅霉素、甲紅霉素、阿奇黴素後被開發的新一代十四元環MA ,其體內、外抗菌活性及抗菌譜與紅霉素相似,對化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌及肺炎支原體等有良好的抗菌活性. 地紅霉素較紅霉素具有更好的葯代動力學特徵,口服給葯後水解為紅霉素胺,吸收較快,組織分布廣泛,在扁桃體、支氣管等組織濃度比血漿濃度高20～30 倍. 地紅霉素主要經過膽道、腸道排泄,與肝葯酶幾乎無作用,藥物不良反應小,在臨床療效和安全性方面與其他常用MA 相似,由於本品每天給葯1 次,改善了患者的依從性,是替代青黴素G、紅霉素治療咽炎、扁桃體炎等呼吸道感染的有效藥物. 1.2 下呼吸道感染　急性肺炎、非典型性肺炎、慢性支氣管炎等是下呼吸道感染的常見疾病,此類疾病的高發生率及致命性引起了世界範圍的關注. 下呼吸道感染通常為病毒性感染,肺炎支原體、肺炎衣原體及卡他莫拉漢菌也多見. 臨床上常將阿奇黴素用於支原體、衣原體或耐β- 內醯胺類抗生素細菌感染的兒童下呼吸道感染的治療、併發症防治及預防複發. 1.3 泌尿生殖系統感染　單純性、複雜性尿路感染、細菌性前列腺炎、淋病奈瑟菌尿道炎或宮頸炎等是常見的泌尿生殖系統感染,支原體是主要病原體之一. 臨床治療時應常規做葯敏試驗,參考葯敏結果選擇敏感抗菌藥物. 趙安珍等對解脲支原體生殖道感染的三種治療方法(單用阿奇黴素、單用多西環素、阿奇黴素和多西環素聯合治療) ,發現阿奇黴素配伍多西環素治療解脲支原體生殖道感染效果顯著. 曲群等對女性生殖道支原體感染的治療觀察表明,靜脈滴注加口服阿奇黴素,療程14 天效果最好. 1.4 胃腸道感染　阿奇黴素對腸病原菌的腸毒素性、腸出血性、腸侵襲性等顯示一定的活性;主要經糞便排泄;細胞滲透性好;這3 個特性提示其對某些嚴重胃腸感染有效. 王彩霞等對阿奇黴素治療小兒急性細菌性痢疾進行療效分析,表明阿奇黴素治療小兒急性細菌性痢疾療效好、療程短、不良反應少,一天一次用藥兒童易接受. 1.5 皮膚和軟組織感染　皮膚和軟組織感染(如痤瘡、酒糟鼻等) 是很常見的. 阿奇黴素能對抗引起皮膚和軟組織感染的病原菌(金葡菌、釀膿鏈球菌等) ,迅速地滲透進入炎性組織中,延長藥物停留時間,可以短程治療. Fernandez - Ob-rego對79 例痤瘡患者的99 個炎性損害以多種抗生素治療,並進行46 周的回顧性研究發現,阿奇黴素在治療炎性痤瘡方面安全、有效、不良反應少,患者依從性好. 鄭曉玲等在改善酒糟鼻的炎症性損害方面,效果明顯. 1.6 其他感染　其他感染有眼部感染(沙眼) 、口腔感染、中耳炎等. 沙眼是發展中國家人群失明的主要原因之一,兒童眼瞼易染沙眼衣原體,並可反覆感染. 目前單劑量口服阿奇黴素對沙眼的療效已得到3 項隨機對照研究的確認,並已被WHO 用作在根治致盲性沙眼全球策略的一個重要組成部分. 鄧智建等研製門冬氨酸阿奇黴素滴眼液,用於治療感染性眼部疾病,可迅速緩解沙眼、結膜炎等眼部疾患所引起的干、澀、癢、疼癥狀,促進創面快速癒合和修復. 阿奇黴素在體外對包括丙酸桿菌在內的厭氧菌有較好的體外抗菌活性,來永勝等報告了國產阿奇黴素片治療牙周炎和冠周炎的臨床療效較好,副作用較少. 2 　在非抗感染性疾病中的作用 MA 在吞噬細胞內高度聚集,可以改變宿主細胞的功能,這就激發了此類藥物在臨床上新的治療潛能- - 非抗菌作用. 近年來,MA 在非感染性疾病治療應用範圍進一步被拓寬,如在治療自身免疫性血小板減少、惡性腫瘤、消化道出血、肝纖維化、缺鐵性貧血、冠心病等疾病上的應用被不斷報道,已引起醫藥學界的關注,為一些難治性疾病提供了治療新思路. 2.1 抗腫瘤作用　近年研究發現,紅霉素及其新一代衍生物克拉黴素、羅紅霉素等MA 通過競爭性結合P - 糖蛋白、逆轉或延緩化療藥物的耐受性、抑制腫瘤細胞粘附等機制,在良、惡性腫瘤、胃癌及輔助治療癌性疼痛、預防和降低癌前病變等方面具有一定的潛在治療價值. 紅霉素可抑制一些抗癌藥(如阿糖胞苷、柔紅霉素等) 從癌細胞內的主動外排,增加抗癌效果,並能逆轉某些惡性腫瘤對抗癌藥的耐藥性,化療藥物加紅霉素治療晚期乳腺癌, 有效率可由單純化療的28.6 %提高到67.9 %. 近年試用克拉黴素治療多發性骨髓瘤也顯示出可喜苗頭,目前美國一癌症研究中心正進行一項較大規模的對照研究,驗證克拉黴素對多發性骨髓瘤的治療效果,並試圖確定最佳劑量、療程、療效持續時間及協同化療藥物. Inoue最近的體外試驗表明,克拉黴素和阿奇黴素還可通過抑制細胞粘附,對抗腫瘤細胞的侵襲,其中克拉黴素可明顯減少粘附分子CD49C 的表達. 紅霉素局部給葯可燒灼漿膜,引起組織充血、水腫等無菌性炎症,破壞細胞的外分泌功能,阻礙各種病理性積液的產生,促進纖維粘連,導致囊腔閉塞,故一直禁用於肌內注射給葯. 近年臨床利用紅霉素這一特點及抗感染特性,廣泛應用於各種惡性腫瘤胸膜轉移引起的頑固性惡性胸腔積液及甲狀腺、肝、腎等臟器囊腫,不易引起用藥部位的感染;還可聯合無水乙醇內鏡下注射治療肝硬化門靜脈高壓者的食管胃底靜脈曲張破裂出血. 治療癌性疼痛患者時,將紅霉素250mg 加入95 %乙醇10mL 中,於左右兩側腹腔神經叢分別注入5～10mL ,利用其化學刺激變性作用減輕癌性疼痛,用藥後腹膜組織無壞死,對軀體感覺、運動及內臟功能無明顯的負性影響,刺激反應較四環素小而效果相當,改善了患者的睡眠及飲食,提高了生活質量. 2.2 促胃腸動力作用　紅霉素可阻斷細胞外鈣離子內流,同時細胞內鈣離子外流增加. 目前認為鈣離子介導了紅霉素及胃動素受體的促動力作用,由於胃動素受體存在於胃及十二指腸,故紅霉素對胃及十二指腸具有強烈的張力性收縮作用. 這種作用在離體、飽餐、空腹時均能表現出來,且與劑量呈正相關,因此可用於消化系統疾病如胃輕癱、結腸動力疾病、功能性消化不良等. 王麗珍對紅霉素治療餵養困難新生兒進行療效觀察,證明了紅霉素在亞治療劑量下,仍有良好的藥理活性,促進胃腸道動力,改善餵養情況. 紅霉素在消化系統疾病中療效確切,經濟實用,副作用小,值得推廣使用. 目前正在開發既能增強胃腸蠕動又無抗菌活性的紅霉素衍生物. 這些衍生物一旦開發,將會使低劑量應用紅霉素引起細菌耐藥性的問題迎刃而解. 2.3 缺鐵性貧血疾病的治療　過去認為,幽門螺旋桿菌導致潰瘍病、胃癌,易潛存消化道出血而引起缺鐵性貧血. 近年多個獨立的臨床研究發現,在僅表現為胃炎的幽門螺旋桿菌感染者中亦可出現缺鐵性貧血. Baysoy 報道顯示,幽門螺桿菌感染與低血紅蛋白、血清鐵水平有關. 幽門螺旋桿菌感染不僅引起胃粘膜損害、使胃酸分泌減少,影響鐵的轉運和吸收,還含有類似血清鐵蛋白的鐵結合蛋白和鐵抑制蛋白、可干擾人體內鐵的正常代謝,加之幽門螺旋桿菌的生存消耗體內鐵和轉運蛋白,因此成為缺鐵性貧血新的病因.Choe 將43 例單純幽門螺旋桿菌陽性的缺鐵性貧血患者分組做治療對照,運用三聯根除治療+ 補鐵,用藥8 周后低血紅蛋白水平明顯提高. 對於幽門螺旋桿菌陽性的難治性缺鐵性貧血,根除治療能提高療效,減少複發. 2.4 對支氣管哮喘的作用　呼吸道病毒感染是誘發哮喘的重要因素. MA 可抑制炎症介質釋放,減少黏性分泌,降低氣道高反應性,減輕哮喘癥狀,發揮類激素樣抗感染作用. 肖啟亮等對MA 治療哮喘患兒進行療效觀察,發現阿奇黴素有類激素樣抗感染作用,治療兒童哮喘安全有效. 3 　小結 自1984 年工藤翔二從一位執業醫生應用紅霉素誤治瀰漫性泛細支氣管炎而偶然發現其非抗菌作用以來,對MA臨床研究的不斷深入和擴展,由於其抗菌及抗炎雙重療效,已成為當今抗菌藥物領域的熱門課題. 隨著其新的藥理機制的逐步揭示,使許多難治性疾病獲得了新的治療手段. 但值得注意的是,MA 的許多藥理機制的實驗研究較為滯後,有的用途僅是一種試驗性探索,存在一定爭議. 其非抗感染用途的最佳品種、劑量與療程、時機亦需進一步驗證與甄別,不可照搬抗感染治療的經驗模式. MA 的發展仍面臨許多難題,如今尚無一個MA 能夠很好地抑制臨床分離的耐金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌,而且細菌的耐藥性將由大環內酯向酮內酯滲透,多重耐葯問題仍然難以避免. 因此加大研發力度,尋找新的高活性實體,是一項長期的任務. MA 蘊藏著巨大的潛能,新作用的開發是今後值得研究的問題,相信通過進一步研究,這類藥物在21 世紀將更具用武之地