多囊卵巢綜合征的診斷和治療中存在的問題

多囊卵巢綜合征( PCOS) 作為青春期和育齡期女性常見的婦科內分泌及代謝紊亂疾病，是導致女性不孕的主要原因之一，還可伴隨糖尿病、心血管疾病、子宮內膜癌等嚴重的遠期併發症。其確切的發病機制仍未定論，且具有高度的臨床異質性，因此關於此病的診斷標準至今仍有爭議，治療方案及用藥選擇也存在一些問題值得商榷。青春期PCOS 由於某些生理性動態改變和較大的變異性給診治增加了難度。

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1 關於PCOS 的診斷標準

目前國際專家會議共識針對PCOS 的診斷先後制定了3種不同的診斷標準，包括1990年美國國立衛生院(NIH) 標準，2003年歐洲生殖和胚胎醫學會(ESHRE)與美國生殖醫學會(ASRM) 提出的鹿特丹標準以及2006年美國雄激素學會(AES) 標準。然而大量研究表明，亞洲人群在雄激素水平和代謝等方面與歐美人群之間存在明顯的種族差異，而上述標準均是基於歐美人種由歐美國家所制定，因此2011年我國衛生部頒布了基於中國人群循證醫學研究的中國「多囊卵巢綜合征診斷標準」。

各種標準的出台都有一定的背景及應用局限，如NIH 標準未將上世紀九十年代時仍有爭議的卵巢超聲改變納入標準之中，提出PCOS 的診斷僅需同時滿足稀發排卵或無排卵，以及高雄激素的生化和(或) 臨床表現。鹿特丹標準納入了卵巢多囊樣改變(PCO)這一指標，認為滿足了排卵異常、高雄激素和PCO 三條中的兩條即可確診PCOS，在NIH 標準的基礎上增加了兩種PCOS表型，然而有些學者認為此標準有些寬泛。AES標準則強調了高雄激素在診斷標準中的必要性及重要性，同時滿足排卵異常及PCO中的一條即可。中國PCOS診斷標準根據中國人群特徵則更強調卵巢功能障礙的病理作用，提出月經稀發、閉經或不規則子宮出血是診斷的必要條件，同時滿足高雄激素和PCO 中的一條即可診斷為「疑似PCOS」。

NIH 循證方法學PCOS 工作組對鹿特丹標準表示認可，但同時也提出了PCOS 的主要特徵在診斷意義上的限制性。例如，血清雄激素水平會隨著年齡而變化，不同實驗室的高雄激素血症的測定標準不同，臨床高雄激素表現的量化因種族而異；排卵障礙很難客觀上判定；PCO缺少統一的測量標準，測量較為準確的經陰道下超聲檢查技術可能並不適用於某些人群及地域(如青少年人群或某些地方習俗) 。值得注意的是，有關新的診斷方式的研究也表現出了良好的潛力，2013年基於一項前瞻性隊列研究的數據表明，Anti-Müllerian激素結合促黃體生成素水平在PCOS 的診斷方面也具有高度的敏感性與特異性。

2 關於青春期PCOS 的診斷及治療

PCOS多數起病於青春期，同時又是伴隨一生的疾病，無法治癒，如果不加控制將不斷發展惡化。對青春期PCOS的及早診斷與治療，或者對高風險人群的及早篩查與隨訪，可有效降低PCOS 帶來的一系列近期及遠期併發症風險。

青春期PCOS 至今仍未有明確公認的診斷標準。由於青春期女性下丘腦－垂體－性腺軸仍未建立成熟，此時期可表現為一些生理性改變，難以與真正的PCOS相鑒別，包括月經紊亂及不排卵現象，血清雄激素水平暫時升高，青春期女性超聲下常可見到卵巢多卵泡現象以及考慮到腹部B 超檢查的局限性(尤其是肥胖女孩) ，可能造成過度診斷或使診斷滯後，從而導致不必要或不恰當的治療，甚至產生對外表體型及未來生育問題的過分的心理負擔。目前青春期PCOS 的診斷主要依賴於高雄激素血症和(或) 臨床高雄激素表現 (排除其他可能的引起高雄激素的疾病) 以及持續性的月經稀發或閉經現象(尤其是初潮後持續2 年以上的月經不規律) 作為青春期PCOS 最重要的早期臨床徵象，輔以B 超下PCO 與胰島素抵抗或高胰島素血症等。臨床高雄激素常表現為痤瘡及多毛癥狀。由於痤瘡在青春期相當常見並且絕大多數呈現暫時性特點，因此無法獨立定義青春期臨床高雄激素表現。儘管青春期多毛癥狀並不如成年期明顯，但仍被認為是60%青春期PCOS 患者最主要的高雄激素癥狀，並且有學者認為青春期不斷加重的多毛癥狀可視為PCOS 的一個重要徵象。

早期有研究表明，對於定義B超下PCO，青春期卵巢體積(＞10 cm3) 相比竇卵泡數目更具有代表性。然而近期一個特別工作組推薦在能夠提供卵泡最大解析度的陰道超聲新技術的前提下，每側卵巢卵泡數目(≥25 個) 相比卵巢體積(＞10 cm3 ) 具有更大的診斷價值。需注意的是，除了要排除引起高雄激素的器質性疾病，此時期還需鑒別一些常見的易誤診為PCOS 的其他臨床表現，如下丘腦性閉經引起的持續性無排卵。

PCOS 的遺傳病因特點以及生育和代謝異常的家族聚集性，有必要詳細詢問家族病史。此外，研究發現低出生體質量、小於胎齡兒、腎上腺機能早現( 8 歲前陰毛髮育) 、肥胖( 尤其是青春期前肥胖) 、胰島素抵抗、初潮前1 型糖尿病發病、出生前接觸雄激素、某些抗癲癇藥物接觸史等都是易發展為PCOS 的高危因素，對這些青少年的篩查應尤為重視。對於診斷不確定或者有PCOS 高風險傾向的青春期女性，詳細隨訪至成年不失為一個好的選擇。

由於診斷標準的不明確，同時又缺乏足夠有力的臨床試驗證據支持，目前對於青春期PCOS的治療存在不少爭議。治療的重點應放在月經不調、高雄激素癥狀、肥胖及代謝異常等，以緩解不適癥狀及改善生活質量為目的。短效避孕藥對青春期性腺軸發育的長時間抑制，以及對青春期女性造成的代謝紊亂及體質量增加等負面影響限制了其應用。因此較安全可靠的治療手段首推以減重及生活方式調整為主，但要注意的是青春期急劇減重對身體健康有不良影響，應適當適量。對於高雄激素癥狀明顯者，可短期使用具有抑制雄激素作用的短效避孕藥3 ～ 6 個周期為一個療程。對於明顯的胰島素抵抗患者可加用二甲雙胍治療。此外，由於此時期的心理發育尤其脆弱敏感，對青春期PCOS 患者的心理諮詢與疏導也不容忽視。

3 減重及生活方式調整

肥胖是PCOS的常見表現，而肥胖又與各種代謝紊亂、不排卵、流產及妊娠併發症等關係密切。對於肥胖或超重的PCOS患者來說減重是首選治療，有助於改善生殖及代謝功能，恢復排卵及降低遠期併發症風險。然而這種調節作用的可持續性以及減重對活產率等妊娠結局的影響，目前仍缺乏長期數據及大型臨床對照試驗的支持。而且在實際臨床工作中，即便醫師已向患者反覆解釋與強調了運動減重及清淡飲食的重要性，還是有不少患者的配合程度仍舊不高，放棄更安全容易的治療方式而選擇昂貴快速且風險增加的IVF助孕。這樣就存在一個問題，患者對控制體質量的接受及配合程度是處理肥胖PCOS患者時應首先想到的問題。

4 口服避孕藥的使用

治療共識推薦激素類避孕藥(口服避孕藥) 作為調整月經周期及改善多毛、痤瘡癥狀的一線用藥。但PCOS 患者長期口服短效避孕藥引起的糖耐量受損、胰島素敏感性下降、脂代謝失衡及體質量增加等不良反應仍有爭議，尤其是合併肥胖、胰島素抵抗、脂代謝異常及代謝綜合征的患者，仍有待繼續開展大型臨床試驗來評估其潛在風險。

5 二甲雙胍的使用

二甲雙胍作為一種胰島素增敏劑，對改善PCOS患者胰島素抵抗及糖耐量異常的作用已被廣泛公認。然而，二甲雙胍的臨床選擇以及其在改善生殖結局中的作用仍有爭議與局限性。

二甲雙胍已被證實可改善排卵率及妊娠率，但薈萃分析及大型臨床隨機對照試驗均表明二甲雙胍僅適用於合併糖耐量異常或胰島素抵抗的PCOS患者，不推薦在促排卵過程中常規應用。生活方式調整應視為PCOS肥胖患者首要同時也是最重要的治療措施。此外，有研究也證實生活方式調整相比二甲雙胍更有助於延緩合併糖耐量異常的PCOS 患者2 型糖尿病的發病，並降低發病率。2013 美國內分泌學會(AACE) PCOS 診治實踐指南則建議，二甲雙胍可用於合併糖耐量異常但生活方式調整失敗的PCOS 患者。然而，單純採取生活方式調整在PCOS 肥胖人群中順應性及可持續性均較差，最近一項薈萃分析表明，二甲雙胍輔助生活方式調整策略相比單純生活方式調整在體質量管理及改善月經周期方面可取得更好的成效。作為一種B 類藥物，PCOS患者孕期應用二甲雙胍目前沒有明確的規範。PCOS 患者具有更高的流產率及妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、子癇前期、早產等風險，儘管早期文獻認為孕期應用二甲雙胍可降低PCOS患者的流產率與妊娠期併發症的發生風險，但隨後的一項大型多中心隨機對照試驗證實二甲雙胍治療與安慰劑相比，子癇前期、妊娠期糖尿病、早產等結局指標的發生率並無明顯不同。二甲雙胍治療降低早期流產率的機制可能與其間接降低血清雄激素水平有關，但一項薈萃分析表明，二甲雙胍治療對PCOS 患者流產率沒有影響。此外，二甲雙胍潛在的胚胎毒性風險等副反應也提示在臨床上仍需慎用，儘管研究顯示PCOS 妊娠患者孕早期應用二甲雙胍並不會造成出生缺陷風險增加。未來二甲雙胍的臨床應用仍需大型臨床試驗來進一步探究。

6 他汀類藥物

他汀類藥物可通過抑制肝臟膽固醇的合成降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL) 的水平，且還具有抗炎、抗血小板聚集等抗動脈粥樣硬化作用，對於心血管疾病的防治有重要作用。除了調脂及降低PCOS遠期心血管疾病的發病風險，他汀類藥物還可通過抑制類固醇合成的主要底物———脂蛋白膽固醇的產生，間接降低睾酮水平，同時越來越多的研究也證實，PCOS 患者體內存在一種慢性炎癥狀態，因而在PCOS 的治療中展現了良好的應用前景。

然而有關他汀類藥物治療的薈萃分析顯示，他汀類藥物可使糖耐量受損，並增加2 型糖尿病的發病風險。截止目前針對他汀類藥物治療PCOS 的隨機對照試驗仍較少，其對糖耐量及胰島素敏感性的影響也各有說法，並且其長期效果也有待考證，因此他汀類藥物在PCOS 患者中的應用仍需要大型的臨床試驗結果支持。

總之，PCOS 是伴隨一生的疾病，臨床表現形式的多樣性及診斷標準的爭議增加了治療的難度。總體治療原則是早期干預，並根據患者自身特點制定個體化治療方案。對於有生育要求者主要解決其生育問題，對於無生育要求者重點放在遠期併發症的防治。隨著對PCOS的發病機制的深入研究，必將有助於進一步完善並統一診斷標準與治療規範。青春期PCOS的早期診斷及治療有助於降低一系列PCOS 近期及遠期併發症風險，但目前青春期PCOS的研究仍有許多待解決的問題，未來需繼續開展大型的臨床試驗及流行病學調查以進一步探究。