乳腺癌診治進展

2013年3月，第13屆國際乳腺癌會議在歐洲小鎮聖加倫(st．Gallen)召開，會議專家委員會基於循證醫學證據，對早期乳腺癌基礎研究及臨床診療領域熱點問題通過討論達成共識，並對有分歧的觀點作出客觀評價。最終匯總結果刊登於2013年7月的Ann Orscol。

本年度專家共識重點內容包括：多基因序列分析領域已經成熟，傾向於用基因分析結果取代過去免疫組化替代分型以制定Luminal型患者的基礎化療方案；細化無人類表皮生長因子受體2(human epidermalgrowth factor receptor-2，HER一2)過表達的Luminal型患者的早期分類和適宜處理原則；支持減少腋窩清掃的必要性；以及縮短放療周期的合理性等多項內容。

其中，針對分子分型更為科學的闡述、早期乳腺癌術後輔助5年內分泌治療後的強化治療、前哨淋巴結對腋窩淋巴結清掃術的指導意義以及基因檢測對臨床治療的指導價值等共識意見引起臨床熱議。我們結合北京大學第一醫院乳腺疾病中心的臨床實踐，針對其中部分熱點問題進行文獻複習。

一、早期乳腺癌輔助內分泌治療的後續強化治療

絕經前激素受體陽性乳腺癌術後口服5年他莫昔芬已成為標準治療。但是，延長他莫昔芬治療時間能否使患者獲益仍然受到關注。

1996年開始的ATLAs研究觀察了口服他莫昔芬10年的療效：共36個國家近7000例激素受體陽性患者入組，在完成5年他莫昔芬治療後再隨機延長他莫昔芬治療至10年或停止用藥；隨訪期間監測到1328例乳腺癌複發和728例複發後死亡，兩組患者複發率和病死率在確診後5～9年間的差別不大。

第2個10年期間繼續服藥組(10年組)與停止服藥組(5年組)相比複發率降低25％，病死率降低29％，說明10年他莫昔芬治療在診斷後第2個10年給患者帶來獲益，將確診乳腺癌後第2個10年的病死率降低近一半；但是，兩組患者複發和死亡事件的絕對數字差別並不很大，IO年組與5年組複發事件分別為71l例和617例，死亡事件為331例和397例；

研究還報道了患者在10年治療期間的依從性達到9l.6％，令人滿意，而長期治療的主要問題是子宮內膜癌發生率提高，10年組子宮內膜癌發生率為3.1％，5年組為1．6％，病死率兩組分別為O．40％和0.25％；由於子宮內膜癌預後良好，因此，研究認為子宮內膜癌罹患風險在很大程度上可以被乳腺癌死亡風險的降低所抵消。除他莫昔芬後續強化治療以外，MA．17試驗後續的隨訪結果提供了芳香化酶抑製劑作為後續強化治療有益的結論：針對激素受體陽性乳腺癌，無論入組時月經狀態如何，經5年他莫昔芬治療後明確絕經的患者後續接受來曲唑5年強化治療可以獲益；而且入組時未絕經，在序貫來曲唑時達到絕經狀態的患者獲益更大。

北京大學第一醫院乳腺疾病中心對2011年1月N2012年12月收治的臨床及病理資料完整、可供研究的530例浸潤性乳腺癌患者依據2011年st．callen共識進行臨床病理分類，其中Luminal A型94例(17．7％)，Luminal B型285例(53．8％)，HER一2陽性型59例(11．1％)，三陰型92例(17.4％)；其中Luminal型佔全部乳腺癌的71.5％，提示乳腺癌內分泌治療的適應證人群眾多。

但是，鑒於存在的不良反應和眾多的內分泌治療適應證人群，如何甄別哪些患者能從10年他莫昔芬治療中獲益更多並避免治療過度，是決定他莫昔芬延長治療時必須綜合考慮的新問題。

同時，10年他莫昔芬治療與5年他莫昔芬後序貫5年芳香化酶抑製劑的療效對比也成為新的關注議題。Barlow教授在點評ATLAS研究時指出：任何成功研究都是引出的問題比回答的問題更多。21世紀乳腺癌的診治理念正是在這種「提問一回答一再提問」的過程中不斷得到提高。

二、分子診斷對臨床的指導價值

長期以來，形態學一直是腫瘤病理診斷的金標準和臨床治療的依據，但是相同臨床分期或病理類型的患者，同一方案治療的敏感性和預後存在明顯差異。人類基因組研究給我們帶來對於生命和疾病本質更深的認識。組織形態學相同的腫瘤其分子遺傳學改變可能並不一致，並導致治療和預後的差別。

1999年美國國立癌症研究所提出「腫瘤分子分型"的概念，並用以分子特徵為基礎的腫瘤分類系統替代傳統的形態學分類系統。這種分類更接近疾病本質，並且已經在血液腫瘤和其他實體瘤獲得研究結論。2000年Perou等在Nature發表的關於乳腺癌基因分型研究的文章受到廣泛關注，文章根據明顯差異表達的「固有基因亞群"將乳腺癌分為5種類型。

2011年St．Gallen共識提出以腫瘤組織病理免疫組化檢查為基礎，確定乳腺癌臨床病理分類，通過檢測雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、HER一2以及作為細胞增殖標誌的Ki一67指數將乳腺癌分為Luminal A型、Luminal B型、HER一2陽性型和三陰型。兩年來，臨床病理分類的價值在臨床得到驗證。

2013年St．Gallen共識對2011年臨床病理分類提出修改，進一步將Luminal A型修改為「Luminal A—like」型，其定義更加嚴格，除Ki一67指數「低」表達和HER一2陰性外，ER和PR必須均為陽性，而且PR表達≥20％才更加符合Luminal A型特性；

同樣，原Luminal B型改為「Luminal B—like」型，並根據HER一2表達情況分為「Luminal B—like，HER一2陰性」和「 Luminal B—like，HER一2陽性」兩種情況。前者高Ki一67表達或低PR表達(<20％)以區分Luminal A型。

在這種分型的基礎上，絕大多數專家組成員認為Lurminal B型需要接受化療。同時，由於不同實驗室Ki一67檢測存在著差異，共識建議針對Luminal B型患者進行多基因檢測，以提高輔助化療敏感患者的獲益率，避免患者接受不必要的過度治療。

本中心前述病例分析可以看到，按照以往臨床病理分類，Luminal B型乳腺癌佔全部病例的50％以上，除HER一2陽性型病例以外，仍有近40％的乳腺癌患者存在接受基因檢測的必要性。

筆者認為，綜合我國乳腺癌患者眾多的情況以及衛生經濟學原理的要求，應該首先針對臨床治療決策存在爭議、缺少共識的病例(Luminal B型、HER一2陰性，TNM分期1期，組織學分級I級)開展基因檢測的前瞻性研究，為提高精準制定個體化治療決策提供更多證據。

基因檢測帶來的益處不僅限於診斷，還可定義疾病風險、預測預後並指導治療。2004年Paik等。首先提出乳腺癌21基因(Oneotype DxTM)檢測，以NSABP B一14研究入組的乳腺癌標本為對象，經10％多聚甲醛溶液固定和石蠟包埋處理後，進行RT一PCR，選擇與腫瘤複發相關的21個基因，研究基因表達與預後和治療獲益的價值；21個基因中包括增殖相關基因(Ki一67、STK15、Survivin、CyclinB1、MYBL2)，侵襲相關基因(Stromelysin3、CathepsinL2)。

HER一2相關基因(GRB7、HER一2)，激素相關基因(ER、PR、Bcl一2、SCUBE2)，GSTMl，BAGl，CD6 8和參考基因(13一actin、GAPDH、RPLPO、GUS、TFRC)；根據腫瘤21個基因表達程度進行複發風險評分(recurrence score，RS)，分值為O～100；分析RS與1O年複發風險之間的關係，將乳腺癌分為低複發風險組(RS<18)、中度複發風險組(RS：18～31)和高複發風險組(RS≥31)。

也有試驗研究了雌激素受體陽性、淋巴結陰性或陽性患者應用Oncotype DxTM評價細胞毒藥物化療的獲益情況，基因檢測評分為高危的患者無論淋巴結陽性與否，輔助內分泌治療聯合化療比單用內分泌治療獲益顯著，而評分為低危的患者輔助化療與否，預後無明顯差別。

因此，儘管Oncotype DxTM尚未被美國食品藥品監督管理局(FDA)批准，仍然成為美國臨床腫瘤學會和NCCN指南推薦的檢測方法。2002年van de Vijver等。

提出70基因檢測(MammaPrintTM)，運用互補DNA微陣列技術，檢測T1—2N0期乳腺癌新鮮冰凍組織RNA，隨訪至少5年，篩選與預後最相關的70個基因組成檢測系統，其中包括腫瘤浸潤、轉移、間質侵犯、血管生成相關基因等；根據基因表達情況，在10％允許分組誤差內將乳腺癌患者分為預後良好組(5年內無複發轉移)和預後不良組(5年內出現複發轉移)。

MammaprintTM技術是第一個通過FDA批准用於61歲以下ER陽性或ER陰性、腋窩淋巴結陽性乳腺癌患者預後預測的基因檢測技術。但是，檢測標本必須為新鮮組織等技術原因，一定程度上影響了它的臨床應用範圍。

腫瘤分子生物學的研究進展，加深了對惡性腫瘤起源的認識，隨著對惡性腫瘤細胞內信號轉導、細胞周期調控、細胞凋亡誘導、血管生成過程以及癌基因與抗癌基因突變等方面的研究獲得進展，腫瘤分子診斷的概念逐漸應用於臨床，在腫瘤診斷、預測、預後診斷和治療方式的選擇等方面都產生了深刻的影響，現代腫瘤診療已經進入「分子時代"。

但是，無論Oncotype DxTM或MammaprintTM都在應用中存在著局限性，經兩種方法判定的低危組均有5％～10％的患者發生遠處複發轉移。

對基因檢測低危患者不進行輔助化療是否可靠?對佔有相當大比例的中危患者輔助治療方案應如何選擇?基因檢測與病理分型等目前應用的危險度評價系統結果出現分歧時，應根據哪項檢查結果進行治療決策?在基因檢測應用中尚有許多問題亟待論證。

三、前哨淋巴結對腋窩淋巴結清掃術的指導意義

本次大會對近期局部治療相關性研究及其對治療效果產生的影響進行了文獻匯總，基於IBCSG23—01和ACOSOG ZOO11一等臨床試驗的研究結果，重申對於前哨淋巴結病理微轉移或1～2個淋巴結宏轉移且接受全乳放療的保乳手術患者，免除腋窩淋巴結清掃仍然是安全有效的選擇。最新的研究結論繼續支持縮小手術範圍而不降低療效的觀點。同時，B超檢查腋窩淋巴結陰性免除前哨淋巴結活檢術的臨床試驗仍在進行中。

前哨淋巴結陰性患者避免腋窩淋巴結清掃可以獲益已有共識。一些新的研究結論驗證了上述觀點。Yang等針對ACOSOG Z0011結論進行了研究，其中完全符合ACOSOG Z0011入組條件的患者5年總生存率為96％，5年無病生存率為91％；不符合Z0011條件的患者5年總生存率為81％，5年無病生存率為69％，兩者間差異有統計學意義；這說明盲目擴大淋巴結免清掃人群將以降低生存獲益為代價。

我們對2012年6月至2013年6月共計404例臨床、醫學影像檢查及病理資料完整的新發浸潤性乳腺癌患者進行了回顧性研究，其中40％的患者病理證實腋窩淋巴結轉移陽性。200例患者B超檢查腋窩淋巴結無異常發現(包括淋巴結皮質、髓質結構、長短徑、血流供應情況等)，其中60例經前哨淋巴結活檢證實有宏轉移(30％)，前哨淋巴結陽性與臨床T分期以及組織學分級具有相關性。

筆者認為，作為實體性腫瘤，AJCC制定的TNM分期是世界腫瘤學界遵守的分期準則，代表腫瘤區域性轉移狀態的N分期無疑是制定臨床治療決策必不可少的重要參考證據。必須清醒地認識到，基於上述兩個臨床試驗而提出的觀點是有前提的。必須嚴格規範臨床檢查流程，前哨淋巴結活檢的適應證人群應是臨床檢查(尤其應該包括B超)腋窩淋巴結陰性患者，前哨淋巴結活檢須由有經驗的醫生和有條件的醫院來實行。

現階段通過規範醫學影像檢查方法，推薦有經驗的超聲診斷科醫生選擇高頻超聲探頭(10 MHz以上)對腋窩淋巴結進行檢查並提出嚴謹、客觀的診斷報告，可以有效地提高臨床N分期的準確性。

同時，也必須認識到B型超聲波作為影像學檢查，與組織病理評價之間存在著符合率尚難滿意的現實情況。因此，在我國現階段切勿輕言減少腋窩淋巴結清掃，尤其是正在進行的B超檢查陰性免除前哨淋巴結活檢的臨床試驗，需要有更多的證據支持。

四、總結

近1O年來從依據腫瘤分期到結合免疫組化表型與臨床治療反應性，再到基因水平的分子分型，乳腺癌診斷與治療的科學理念日漸清晰，並逐漸接近其生物學本質。在生命科學相關研究引領下，乳腺癌領域基礎研究的技術和方法日臻成熟，眾多研究成果正在向臨床轉化並有待得到實踐檢驗。

其中，內分泌延長治療帶來生存獲益的同時要看到子宮內膜癌發生率的增高，如何選擇後續強化治療的適應證人群以及後續強化治療方案仍待繼續探索；而盲目放棄腋窩淋巴結清掃手術存在著降低生存率的風險；今天，分子生物學的研究結論與技術方法應用於乳腺癌臨床治療已經達到新的高度。

但是，目前在美國21基因和70基因檢測費用分別為3460美元和4250美元，其高昂的檢測費用與技術標準化和取材困難等問題成為限制其推廣的瓶頸，基因檢測技術仍然只能作為分子分型的補充和完善，普及乳腺癌基因診斷還有很長的路要走。科學解讀文獻還要結合我國實踐。