【快訊】有望治療多種耐藥性腫瘤的新一代mTOR抑製劑

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來自美國加州大學舊金山分校和紀念斯隆-凱特琳癌症中心等機構的研究人員最新研究開發出一種潛在的抗癌藥物Rapalink，利用一種獨特的策略阻斷mTOR，在動物試驗中，這種藥物能夠降低對較早一代mTOR抑製劑產生耐藥性的腫瘤大小。

哺乳動物雷帕黴素靶蛋白（mammalian TargetOf Rapamycin，mTOR）是蛋白激酶家族中的一員，是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，在細胞中mTOR以mTOR複合物1（mTOR complex，mTORC1）和mTORC複合物2（mTORcomplex，mTORC2）的催化亞基形式存在，這兩種複合物參與細胞基因轉錄、蛋白質翻譯起始、核糖體生物合成、細胞凋亡等過程。mTOR信號通路調控異常與腫瘤發生密切相關，以mTOR信號通路中的各種信號分子為靶點設計mTOR抑製劑可以有效阻斷各種生長因子異常信號的轉導，從而抑制腫瘤的發生、發展。傳統的第一代mTOR抑製劑主要包括雷帕黴素及與其結構類似的大分子坦西莫斯、依維莫司等，在治療包括腎癌和乳腺癌在內的一些癌症中取得一些成功。第二代mTOR抑製劑被稱為ATP競爭性mTOR激酶抑製劑，設計的mTORC1/mTORC2所有激酶依賴性作用，因此阻斷PI3K/AKT信號反饋激活，而不像傳統mTOR抑製劑僅針對mTORC 1，當前正在臨床試驗中接受評估。

然而腫瘤在有效治療幾個月或幾年後能夠對第一代mTOR抑製劑產生耐藥性，而且很可能也會對第二代mTOR抑製劑產生耐藥性，這是分子靶向癌症治療藥物的一個常見問題，為解決這個問題，美國加州大學舊金山分校和紀念斯隆-凱特琳癌症中心等機構的研究人員考慮開發第三代mTOR抑製劑而不用等待病人對最新的最新的治療藥物產生耐藥性。

研究人員設計了一種結合到mTOR兩個位點上的抑製劑，通過將一種第一代mTOR抑製劑與一種第二代mTOR抑製劑連接在一起，得到一種可以結合到mTOR兩個位點上的新型mTOR抑製劑Rapalink，能夠更牢固的結合到mTOR上，即便是它含有阻止較為簡單的抑製劑結合的突變，這種雙功能抑製劑也能夠抓牢mTOR。其研究結果證實即使腫瘤細胞對早期的抑製劑產生耐藥性，Rapalink也能夠進入腫瘤細胞內部，關閉mTOR信號；隨後在動物實驗中測試了Rapalink抑制腫瘤生長的能力，結果發現其可降低對第一代或第二代mTOR抑製劑產生耐藥性的腫瘤大小。

參考文獻：

1.Vanessa S. Rodrik-Outmezguine, et al.Overcoming mTOR resistance mutations with anew-generation mTOR inhibitor.Nature (2016).doi:10.1038/nature17963

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