諾獎得主Nature光遺傳學重大成果：找回「丟失」的記憶

　　在阿爾茨海默氏症的早期階段，患者往往無法記住近期的經歷。但麻省理工學院（MIT）的一項新研究表明，這些記憶仍然儲存在大腦中，只是無法輕易地訪問它們。

　　MIT的神經科學家在3月16日的《自然》（Nature）雜誌上報告稱，處於阿爾茨海默氏症早期的小鼠能夠像正常小鼠那樣形成新記憶，但在數天後便無法記起它們。

　　此外，研究人員能夠利用光遺傳學（optogenetics）人為地刺激這些記憶，表明只需一點幫助仍然可以找回這些記憶。儘管當前光遺傳學不能應用於人類，這些研究結果提出了一種可能：在未來可以開發出一些治療方法來逆轉早期阿爾茨海默氏症中所見的記憶喪失。

　　這篇文章的資深作者是麻省理工學院生物與神經科學教授、Picower學習與記憶研究所RIKEN-MIT神經迴路遺傳學中心主任利根川進（SusumuTonegawa）。他因為「發現抗體多樣性的遺傳學原理」獲得了1987年的諾貝爾生理學或醫學獎。利根川進教授是日本首位諾貝爾醫學獎得主，也是極少數「獨得」該獎項的科學家。MIT研究生DheerajRoy是這篇論文的主要作者。

　　利根川進說：「重要的一點是，這是一個概念證明。也就是說，儘管記憶看起來消失了，它仍然存在。問題是如何找回這些記憶。」

　　丟失的記憶

　　近年來，利根川進實驗室發現了大腦海馬中的一些細胞儲存了特定記憶（諾獎得主Neuron發布光遺傳學重要成果）。研究人員還證實，他們可以操控這些記憶的痕迹，植入虛假記憶，激活已有的記憶，或改變記憶的情感聯想(諾獎得主Nature光遺傳學重要成果：讓壞記憶變美好)。

　　去年，利根川進、Roy和同事們發現，逆行性失憶症小鼠在創傷或壓力後，仍然可以形成新記憶，但回想記憶受損(諾獎得主Science光遺傳學開創性成果：找回「丟失」的記憶)。這使得研究小組懷疑，在阿爾茨海默氏症早期特徵性澱粉樣斑塊出現在患者大腦中之前，看到的記憶喪失是否有可能也是這種情況。

　　為了調查這種可能性，研究人員研究了經遺傳改造出現阿爾茨海默氏症癥狀的兩種不同品系的小鼠，加上一組健康小鼠。

　　將它們置於一個小室中接受足底電擊，一小時後所有小鼠重新回到同一小室時都表現出恐懼。而當幾天後將它們置於這一小室時，只有正常小鼠仍然表現出恐懼。阿爾茨海默氏症小鼠看起來沒有記起足底電擊。

　　Roy說：「在數小時內短期記憶似乎是正常的。但就長期記憶來說，這些早期阿爾茨海默氏症小鼠似乎受損。」

　　「訪問問題」

　　研究人員隨後證實，儘管當受到自然信號刺激時小鼠無法記起它們的經歷，但記憶仍然存在於那裡。

　　為了證實這一點，他們首先利用他們在2012年開發出的一項技術，用光敏蛋白channelrhodopsin標記了與恐懼經歷相關的記憶痕迹細胞。無論何時他們用光激活這些標記記憶痕迹細胞，正常小鼠都會激起這組細胞編碼的記憶。同樣，當研究人員將阿爾茨海默氏症小鼠放到此前從未見過的一個小室中，照射編碼恐懼經歷的記憶痕迹細胞時，小鼠會立即表現出恐懼。

　　Roy說：「直接激活這些我們認為保存了記憶的細胞，就可以讓小鼠找回記憶。這表明，確實是訪問信息出了問題，而非它們不能學習或儲存此記憶。」

　　研究人員還發現阿爾茨海默氏症小鼠的記憶痕迹細胞具有較少的樹突棘——這一結構使得神經元能夠接收來自其他神經元的輸入信號。

　　通常，當新記憶生成時，記憶痕迹細胞會響應新記憶長出新的樹突棘，但這種情況不會發生在阿爾茨海默氏症小鼠身上。這表明，記憶痕迹細胞沒有接收來自大腦內嗅皮層的感覺輸入信號。當再度置於這一小室中時，應該重新激活記憶的自然信號不產生影響，是因為感覺信息沒有進入記憶痕迹細胞。

　　「如果我們想喚起記憶，必須通過正確的信號重新激活保存記憶的細胞。如果在學習過程中樹突棘密度不增高，然後，你給予一種自然回憶信號，或許不能到達記憶痕迹細胞的核心，」利根川進說。

　　長期的連接

　　研究人員還利用光線通過光遺傳學方法刺激內嗅皮層和海馬之間的新連接，誘導了對「丟失」記憶更長期的重激活。但如果刺激內嗅皮層的範圍過大這種方法不起作用，表明針對人類患者潛在療法必須非常具有靶向性。

　　利根川進說：「有可能在未來會開發出某種技術，更精確地激活或失活海馬或內嗅皮層等大腦深處的細胞。在這裡完成的基礎研究提供了有關靶向細胞群的信息，這對於未來的治療和技術至關重要。」

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