阿法迪三（阿法骨化醇）在風濕性疾病中的地位

07-11

風濕性疾病是一類病因多樣、病理複雜的疾病，種類繁多，最常見的是自身免疫性疾病。風濕性疾病的致殘率很高，不僅危害患者的健康，還會增加社會的經濟負擔。有相當比例的風濕性疾病患者同時伴發骨質疏鬆，需要採取針對性的治療措施。近年的研究發現，活性維生素Ｄ（VitD）在風濕性疾病的治療中，不僅具有增強骨代謝的作用，同時還具有免疫調節等骨骼外的綜合治療作用。活性VitD可通過促進成骨來提高患者的骨密度，從而減少骨折的發生。

活性VitD可增加風濕性疾病患者骨代謝

風濕性疾病進展、糖皮質激素等藥物的應用、高齡、性別等多種因素均可導致骨吸收與骨形成的平衡被打破，從而使骨質疏鬆的發生率明顯升高。

在類風濕關節炎患者中，疾病嚴重程度與活性VitD水平呈負相關，血活性VitD水平越高，C反應蛋白水平越低，表明疾病嚴重程度越低。系統性紅斑狼瘡患者的疾病活動度也與血活性VitD水平呈負相關。研究顯示，狼瘡性腎炎可減少VitD的羥化，從而降低血活性VitD的水平，導致骨質疏鬆。此外，炎症性腸病、克羅恩病、多發性硬化症等患者的血活性VitD水平也較低。由此可見，在風濕性疾病中，除糖皮質激素可導致骨質疏鬆外，疾病本身的進展使活性VitD水平降低，同樣也使骨質疏鬆的發生風險升高。

針對風濕性疾病患者活性VitD的缺乏問題，補充活性VitD可以有效地促進腸鈣吸收，改善糖皮質激素等藥物應用引起的腸鈣吸收障礙，提高患者的骨密度，從而有效防治糖皮質激素性骨質疏鬆（GIOP）。阿法迪三（阿法骨化醇）是一種活性VitD，研究證實，其不僅通過增加能量和改善結構完整性來提高人體的肌肉力量，還可提高患者的骨密度，從而降低老年患者跌倒和骨折的發生率。目前，阿法迪三（阿法骨化醇）治療風濕性疾病患者骨質疏鬆的效果已得到眾多研究證實，並被臨床廣泛應用。

活性VitD還具有多重免疫調節作用

炎症因子在風濕性疾病患者骨質疏鬆的發生中起到了重要作用，也是風濕性疾病治療的主要靶點。大量研究顯示，活性VitD具有抗炎等免疫調節作用，該作用可體現在細胞免疫和體液免疫調節兩個方面。活性VitD可促進機體產生免疫耐受性抗原呈遞細胞（巨噬細胞、單核細胞、樹突狀細胞），減少效應細胞（1型T輔助細胞、CD4細胞），增加抑制細胞（2型T輔助細胞、CD8細胞）。活性VitD對炎性介質的抑制作用包括：調節細胞因子表達，減少炎性細胞因子，如白細胞介素（IL）-1、IL-6、腫瘤壞死因子（TNF）-a等的表達，增加抗炎細胞因子IL-4、IL-10、轉化生長因子（TGF）-b等的表達。

指南推薦:阿爾法骨化醇是GIOP治療的基礎

隨著免疫抑製劑的應用，風濕性疾病的治療效果逐漸改善，患者對提高生命質量和減少藥物不良反應的需求也隨之增加。激素治療風濕性疾病的最主要的不良反應就是GIOP。其發病的基本機制包括：

（１）激素使成骨細胞活性下降、破骨細胞活性增強，導致骨量丟失和骨質疏鬆；
（２）激素使腸鈣吸收和尿鈣重吸收減少；
（３）激素使患者肌力下降，導致骨折風險升高。由於阿法迪三（阿法骨化醇）可有效對抗上述發病機制，增加鈣吸收，使骨礦化和骨修復的能力增加，從而進一步增強肌力。由於阿法迪三（阿法骨化醇）在臨床方面積累了較多的循證醫學證據，因此獲得多個國家的指南推薦。

2001年美國風濕病學會（ACR）頒布了具有里程碑意義的GIOP診治指南，該指南對GIOP的規範臨床診斷與治療行為起到了很好的指導作用。該指南指出，一項隨機、安慰劑對照試驗結果顯示：阿法迪三（阿法骨化醇）（1μg/d）聯合鈣劑可以預防糖皮質激素引起的患者骨量丟失，且僅用鈣劑是不夠的，必須聯合阿法迪三（阿法骨化醇）才能有效治療GIOP。指南還列舉了多項循證醫學證據，例如多項隨機對照研究顯示，在長期應用糖皮質激素的風濕性疾病患者中，接受鈣劑聯合阿法迪三（阿法骨化醇）治療者的骨量增加程度顯著高於單用鈣劑者。還有一項對9項研究的薈萃分析也顯示，鈣劑聯合阿法迪三（阿法骨化醇）對預防骨密度降低起到了關鍵作用。基於大量的循證醫學證據，該指南指出，鈣劑聯合阿法迪三（阿法骨化醇）治療是防治GIOP的重要手段。

其後，2002年英國指南、2005年日本指南以及2007年歐洲指南的制定，均以2001年ACR指南為依據。隨著人們對GIOP認識的提高以及GIOP治療藥物的增多，2010年ACR對2001版指南進行了更新。在治療方面，新指南指出：

（１）多項研究證實，阿法迪三（阿法骨化醇）促進骨形成的作用優於普通VitD；
（２）建議應用血25（OH）D水平監測活性VitD的療效，治療GIOP的阿法迪三（阿法骨化醇）劑量應大於治療原發性骨質疏鬆的藥物劑量，推薦成人患者每天使用1μg阿法迪三（阿法骨化醇）；
（３）在大劑量糖皮質激素治療的基礎上，必須補充阿法迪三（阿法骨化醇）才能預防骨丟失。

2010版ACR指南再次加強了阿法迪三（阿法骨化醇）在GIOP治療中的基礎地位。2012年國際骨質疏鬆症基金會（IOF）與歐洲鈣化組織協會（ECTS）關於GIOP的防治推薦意見提出，接受大劑量糖皮質激素（潑尼松≥30 mg/d）治療的患者，若同時接受鈣劑（405 mg/d）聯合阿法迪三（阿法骨化醇）（1 μg/d）治療，1年後患者的腰椎骨密度升高了0.39%，而僅接受鈣劑治療的患者，其腰椎骨密度下降了5.7%。在藥物治療GIOP證據等級中，阿法迪三（阿法骨化醇）對於改善椎體和髖骨骨密度屬於A級證據。且在該推薦意見中，阿法迪三（阿法骨化醇）在預防與治療GIOP應用方法方面沒有區別。

小結

總之，風濕性疾病患者無論是否應用糖皮質激素，均可發生骨質疏鬆，炎症因子在其中起到了重要作用。對於風濕性疾病患者而言，更需要針對骨質疏鬆採取合理的治療措施。活性VitD缺乏是引起風濕性疾病的重要因素，補充活性VitD對預防和治療風濕性疾病具有重要意義。由於活性VitD除了調節骨質平衡外，還具有一定的免疫調節作用。因此，在風濕性疾病早期使用活性VitD，並適當增加劑量，有可能成為風濕性疾病的一種輔助治療方法。

研究證實，阿法迪三（阿法骨化醇）不僅能夠提高肌肉力量，還能顯著降低老年患者跌倒和骨折的發生率，其治療風濕性疾病患者骨質疏鬆的效果已得到眾多研究證實。另外，激素治療風濕性疾病的不良反應已引起學者們的關注，其中最主要的不良反應就是GIOP。基於大量的循證醫學證據，多個國家的指南均推薦，鈣劑聯合阿法迪三（阿法骨化醇）治療是防治GIOP的重要手段。

中華醫學信息導報