PD-1抑製劑Keytruda治療頭頸部癌症III期臨床失敗，或許這個聯合療法能幫助默沙東收拾爛攤子...

今天是2017年9月22日

農曆八月初三

醫麥客：聯合療法讓有效性翻倍

2017年9月22日/醫麥客 eMedClub/--在最近剛剛結束的ESMO年會上，Ezra Cohen教授公布了一項名為KEYNOTE 040的III期臨床研究結果，Keytruda(Pembrolizumab)單葯既往治療失敗的轉移性頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)治療沒有達到預設的主要研究終點(OS) 。

Ezra Cohen(圖片來源 onclive.com)

而早在2016年8月，基於一項名為KEYNOTE 012的臨床試驗數據，Keytruda(Pembrolizumab)單葯治療既往化療失敗的轉移性頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)ORR達到18%，FDA就已經批准了Keytruda用於治療HNSCC。此次III期研究的失敗結果對於已經獲批的適應症有何影響還未可知。

PD-1抑製劑與TLR激動劑聯合用藥，激活腫瘤中的CD8+T細胞(紅色)（圖片來源 ucsd.edu）

但是對於這類癌症，目前似乎並沒有除了PD-1抑製劑之外的有效治療方法，雖然這種基於檢查點抑製劑的免疫療法只對於少數患者有效。但令人驚喜的是，加州大學聖地亞哥分校醫學院的研究人員可能已經找到了使這種免疫療法有效性翻倍的一種方法。

9月21日，這項研究發表在了《JCI Insights》雜誌上，研究人員表示一種可以對外來病原體產生免疫反應的特異性蛋白—toll樣受體(TLR)激動劑和基於檢查點抑製劑的免疫療法聯合用藥，直接注射到腫瘤內能夠抑制全身的腫瘤生長。

1V270為TLR7激動劑，Growth curves of thesecondary challenged tumors (左) and Kaplan-Meier survival curves (右)(圖片來源 JCI)

作為這篇論文的第一作者，加州大學聖地亞哥分校、Moores 癌症中心的Ezra E.W. Cohen博士表示，這種聯合治療的作用機制是通過改變其遺傳特性使腫瘤更具免疫原性，從而逆轉腫瘤的表型。在此次研究中該聯合療法不僅完全消除了癌細胞，甚至還抑制了腫瘤再複發。

聯合療法的作用機制

巨噬細胞是一種破壞靶細胞的特異性免疫細胞，一般情況下，它們應該將抗原呈遞給免疫系統以使其啟動免疫應答，但在癌症中，巨噬細胞就喪失了這種能力，因此免疫系統也就無法識別癌細胞了。但如果能夠通過藥物治療恢復巨噬細胞的這種能力，那麼免疫系統就能夠識別並攻擊癌細胞了。

根據這一研究基礎，科研人員猜想或許這就是提高基於檢查點抑製劑的免疫療法治療人乳頭瘤病毒陰性和HPV陽性的頭頸部癌症的有效性的關鍵所在。

TLR激動劑聯合PD-1抑製劑作用機制(圖片來源 JCI)

因此，研究團隊將加州聖地亞哥醫學院榮譽教授Dennis Carson研發的合成TLR7和TLR9與PD-1抑製劑進行了聯合用藥。

其中TLR激動劑可以引起先天免疫應答，即對體內異物的快速免疫反應。但這種直接的保護是有代價的，如果免疫系統持續激活，那麼這種非特異性免疫應答就可能會損害正常細胞。而PD-1抑製劑則是刺激B細胞和T細胞對特定靶標作出適應性反應，但是這個過程需要很長的時間才能生效。所以這兩者的聯合必定是一個1+1>2的結果。

1V270為TLR7激動劑，M1/M2腫瘤相關巨噬細胞的比例變化與腫瘤體積的關係(圖片來源 JCI)

研究人員在HNSCC小鼠模型中進行了實驗，他們將TLR激動劑和PD-1抑製劑直接注射到腫瘤內，發現TLR7激動劑治療增加了M1/M2腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)的比例，與此同時促進了腫瘤特異性IFNγ+CD8+T細胞的浸潤，而PD-1抑製劑治療也增加了CD8+T細胞。

IFNγ+CD8+T細胞數量變化(圖片來源 JCI)

也就是說，聯合用藥通過引發T細胞的腫瘤特異性反應，進而阻止了癌細胞轉移或擴散。另外，研究人員還發現，當癌細胞擴散時，TLR激動劑和PD-1抑製劑聯合用藥能夠消除原發性腫瘤以及遠端腫瘤。

總而言之，這項實驗證明了TLR激動劑和PD-1抑製劑聯合用藥能夠激活腫瘤相關性巨噬細胞(TAMs)，並誘導其產生腫瘤特異性適應性免疫應答。而對於頭頸部癌症患者，該聯合療法顯然要比PD-1抑製劑單獨用藥更有效。因此，研究人員下一步計劃在臨床應用評估這類聯合用藥。

參考出處：

http://www.mrknewsroom.com/news-release/oncology-newsroom/merck-announces-findings-phase-3-study-keytruda-pembrolizumab-compare

https://insight.jci.org/articles/view/93397/version/1/pdf/render

http://ucsdnews.ucsd.edu/pressrelease/

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