i投資8: 引首以望細胞免疫治療
查看原圖引言細胞免疫治療和幹細胞治療一樣，越發受科學界和醫學界重視，應用前景廣泛，為傳統療法認為是「不治之症」的疾病提供了新的療法和希望本文重點提及細胞免疫治療，為投資者尋找細分領域投資機會。幹細胞治療請參見我們系列報告一：《細胞行業深度報告：破繭而出的幹細胞產業---創新系列之細胞治療20140707》。1.腫瘤成為威脅人類生命和健康的首要敵人世界衛生組織稱未來20年，全球癌症將激增57%，並警告目前全球正面臨癌症的大浪潮，癌症已經成為迫在眉睫的人類災難。根據WHO癌症專家，新的癌症病例將在未來20年內，由2012年的1400萬個上升到2200萬個，而在同一期間內，癌症死亡人數也將有每年820萬人之間，升高至每年1300萬人。免疫系統是人體的防禦體系，一方面發揮著清除細菌、病毒、外來異物的功能，另一方面消除體內衰老細胞以及發生突變的細胞(有的突變細胞會變成癌細胞)。機體免疫系統和癌細胞相互作用的結果決定了腫瘤的最終演變。2.繼手術、放化療後的第四種治療模式是生物免疫治療1985年美國NIH已經把腫瘤的生物治療視為繼手術、放療、化療之後的第四種治療方法。生物療法包括細胞因子治療、基因治療、分子靶向治療和抗體治療、免疫細胞治療（包括過繼性細胞免疫治療）等。
查看原圖
查看原圖
查看原圖
查看原圖我們可以把生物療法簡單歸納為非細胞治療和細胞治療，前者包括抗體、多肽、蛋白質疫苗、基因疫苗、基因治療等，可以規模化生產，有嚴格、均一的質量標準，主要由製藥公司發展；後者細胞治療採取患者自體細胞進行製備，再回輸給患者，無法規模化生產，更適合於醫療機構開展，完成從採集、製備到回輸的整個過程。我們也可以把細胞免疫反應廣義地分為非特異性和特異性兩大類。非特異性的手段包括免疫檢驗點阻斷（比如，第一個抗體靶向免疫檢查點的治療藥物Ipilimumab和程序性死亡蛋白-1PD-1及其配體的抗體）和非特異地激活免疫細胞；腫瘤抗原特異性的方法主要是各種各樣的腫瘤疫苗和過繼免疫細胞療法。這兩大類均有臨床批准的藥物，也都有很好的臨床療效。
查看原圖細胞免疫治療療法是採集人體自身免疫細胞（如外周血單核細胞，免疫細胞的一種），經過體外培養，使其數量成千倍增多，靶向性殺傷功能增強，然後再回輸到人體來殺滅血液及組織中的病原體、癌細胞、突變的細胞，打破免疫耐受，激活和增強機體的免疫能力，從而預防腫瘤的複發和轉移，在一定程度上解決了患者放化療後免疫力差，生活質量低的嚴重問題，並且由於自體細胞免疫治療的機理可以提高患者免疫力，所以在一定程度上可以大大延緩患者的生存時間。2000年國際腫瘤生物治療及基因治療年會指出，細胞免疫療法是現在科技中唯一有可能徹底清除癌細胞的方法。2006年日本厚生勞動所已將細胞免疫療法列為常規療法；2010年美國DENDREON公司的治療前列腺癌PROVENGE上市，隔年被納入聯邦醫保。同年加拿大免疫學家因發現DC細胞可以誘發後天免疫反應獲得諾貝爾醫學獎，由此可知，細胞療免疫法在國際上不僅是成熟的醫療技術外，還是未來治療癌症新趨勢。國際葯企巨頭已經開始布局細胞免疫治療，2013年羅氏向Inovio製藥支付高達4.125億美元的開發和商業化里程碑款項，獲得2種免疫療法的全球獨家授權；英國葯企GSK預付英國Immunocore公司1.42億英鎊，用於細胞免疫治療藥物臨床前授權金。2009年3月衛生部頒布《醫療技術臨床應用管理辦法》衛醫政發（2009）18號，將自體免疫細胞（T細胞、NK細胞）治療技術列入到第三類醫療技術目錄，歸衛生部管理，通過審批的醫療機構（主要是指三級甲等醫院）可開展臨床應用。國內目前批准的包括T細胞（CD4+T細胞、CD8+T細胞、γδT細胞、CIK等）、DC細胞、NK細胞。2009年到2013年，NK細胞治療已經超過5000餘例，胰腺癌、肝癌、膽管癌、結腸癌、血液系統疾病方面，通過與其他抗腫瘤藥物進行聯合治療，病人在臨床上取得明顯效果。同時，國際最領先的CART細胞治療，也成為我國醫學科學家近年的攻堅目標。3.非特異性細胞療法在我國廣泛使用，特異性CART細胞療法代表國際未來發展方向腫瘤過繼性免疫治療指通過給患者回輸免疫效應細胞發揮對腫瘤細胞的殺傷作用。腫瘤的過繼性免疫療法分為特異性和非特異性，前者包括LAK、CIK、NK等，後者包括TIL、TCR、CAR。理想的過繼性細胞免疫治療具有取材方便，可在體外大量獲得，體內可耐受，副作用小，特異性強，效應強的特點。目前國際最領先的是CART細胞治療。
查看原圖
查看原圖3.1CIKCIK細胞，是細胞誘導的殺傷細胞，能自動識別，定向殺滅腫瘤細胞，清除病灶，防止腫瘤細胞的擴散和轉移。「CIK細胞」是將人的外周血單個核細胞在體外用多種細胞因子（如抗CD3McAb,IL-2,IFN-γ,IL-1α等）共同培養一段時間後獲得的一群異質細胞，由於該種細胞同時表達CD3和CD56兩種膜蛋白分子，故又被稱為NK細胞樣T淋巴細胞，兼具有T淋巴細胞強大的抗腫瘤活性和NK細胞的非MHC限制性殺瘤優點。目前，CIK細胞被認為是新一代抗腫瘤過繼免疫治療的方案之一.是目前抗腫瘤，抗乙肝、丙肝治療最新、最好的免疫治療方法。
查看原圖3.2DC樹突狀細胞DC細胞，它是已知功能極強的抗原提呈細胞，能激活免疫應答，抑制腫瘤生成和擴散。但由於體內DC含量少，難以滿足臨床應用的需要，因此獲得大量成熟的DC是臨床應用的基礎。
查看原圖3.3DC-CIK生物DC-CIK治療技術是目前最為成熟、應用最為廣泛的腫瘤生物免疫治療方法。治療大致分為三步驟：首先，采血。通過采血機采血，提取患者自身外周血液中大約80毫升的單個核細胞，這一過程大約需要2小時。其次，實驗室增殖培養。將採集的血液在細胞生物學實驗室進行培養增殖，培養到細胞數大約為150億左右，這個過程大約需要7天左右。最後，DCCIK細胞回輸。培養完成後專家會電話通知患者回院回輸，每次只需半小時左右。分8次回輸，大約2周時間回輸完畢。DC和CIK細胞兩者在抗腫瘤細胞中有一定的互補作用，聯合應用將取得「1＋1>2」的療效。DC+CIK聯合回輸治療具有適用面廣、采血量少、療效明顯、無毒副作用等優點。3.4TILTIL是繼LAK細胞後發現的又一類具有抗癌活性的免疫效應細胞，來源於腫瘤組織中分離的浸潤淋巴細胞。TIL比LAK和CIK具有更強的腫瘤特異性。TIL擴增時需要的白細胞介素-2（IL-2）刺激用量僅為LAK細胞的1‰，而其殺傷活性卻是LAK細胞的50~100倍。此外，誘導活化後TIL的殺傷活性不再依賴於IL-2的存在。因此，TIL在臨床應用上更具優勢。美國國立癌症研究所（NCI）羅森堡（Rosenberg）的研究組對TIL的臨床應用進行了較為系統深入的研究，主要針對黑色素瘤的治療。但是TIL培養條件高，培養時間暢，需要新鮮的腫瘤組織，癌性胸水或者轉移淋巴結，而且不是所有病人標本均可培養出TIL，因此限制了其臨床應用，有待於進一步的研究。
查看原圖3.5TCR腫瘤細胞表面的HLA-肽複合物，因此，T細胞對腫瘤抗原識別的特異性取決於T細胞表面的TCR。利用分子生物學的手段克隆腫瘤特異性T細胞的TCR，並通過構建含TCR的病毒載體，把TCR轉入正常的T細胞中，使這些T細胞因攜帶腫瘤特異性TCR而成為特異性腫瘤殺傷細胞。目前，TCR基因治療的臨床有效率相對較低，尋找有效的腫瘤靶抗原、克隆高親和性的TCR受體以及優化TCR的轉化效率是目前的研究重點。3.6CAR嵌合抗原受體的設計CAR是將識別腫瘤相關抗原（TAA）的單鏈抗體(scFv)和T細胞的活化基序結合為一體，即將抗體對腫瘤抗原的高親和性和T淋巴細胞的殺傷機制相結合，通過基因轉導方法轉染T淋巴細胞，使其能特異性地識別和殺傷腫瘤細胞。4.免疫治療與其他三大治療手段聯合，將體現優越性一些免疫原性較強的惡性腫瘤（如腎癌，惡性黑色素瘤，惡性神經膠質瘤）或對化療和放療不敏感腫瘤（原發性肝癌）在手術或介入微創治療後可直接接受細胞免疫治療。腫瘤的演進中有許多影響因素，僅僅以其中的一個環節作為攻擊的靶子，很難攻克惡性腫瘤這個堡壘。因此，多種免疫治療方法的有機結合，以及與其他三大治療手段的聯合，會體現出其優越性。體細胞免疫治療常作為根治性治療結束後的鞏固、維持治療；如在化療間隙期或在腫瘤局部放療過程中同時聯合體細胞免疫治療；亦作可作為晚期腫瘤患者綜合治療的一部分（體細胞免疫治療聯合抗腫瘤的細胞因子，抗腫瘤抗體，生物靶向藥物能取得更好的療效）。因此，腫瘤患者在綜合治療原則下輔以個體化的細胞免疫治療，能取得更好的預後。5.相關涉及公司5.1香雪製藥於2014年3月31日與中國人民解放軍第458醫院簽署了《第458醫院與香雪製藥聯合建立特異性T細胞治療新技術臨床研究中心技術合作項目協議書》，共同合作建立特異性T細胞治療新技術臨床研究中心，合作期限為8年，自2014年3月31日至2022年3月30日。5.2姚記撲克於2014年6月4日公告稱擬與上海吳孟超醫學科技基金會、上海白澤生物科技有限公司、上海聯新二期股權投資中心、上海細胞治療工程技術研究中心有限公司簽訂《關於上海細胞治療工程技術研究中心有限公司引進戰略投資者的框架協議》，擬採用增資的方式，支付對價1.3億元，最終持有細胞公司22%的股權，進入細胞治療領域。5.3開能環保於2014年7月2日公告，擬投資1億投建免疫細胞存儲項目，將通過技術合作、投資等方式與國際、國內的研究機構和專家開展免疫細胞治療技術的研究與產品開發，在腫瘤治療、腫瘤免疫、抗衰老、保健及提升免疫力等領域展開應用方面的技術轉化合作。公司計劃在未來5年到10年期間，與其他資本合作，總投資12-15億元，對免疫細胞進行長期的研究，最終將免疫細胞應用到治療腫瘤等方面。5.4冠昊生物於2014年7月1日將和台灣鑫品生醫科技股份有限公司（鑫品生醫）簽訂有關免疫細胞儲存技術《技術授權合同書》，以1200萬元的價格獲得鑫品生醫免疫細胞存儲技術在中國大陸地區使用的獨家授權。5.5康恩貝於2011年6月14日公告，與美國凱德葯業簽訂《AFP項目戰略合作框架協議書》，合作開發胎蛋白(AFP)項目。根據協議，雙方將成立註冊資本為800萬元人民幣的合資公司，康恩貝以現金入股，持股70%，凱德葯業以技術入股，持股30%，並將授予合資公司AFP項目在中國大陸地區的全部獨佔許可，包括專利及其他保密技術。合資公司將以AFP項目在中國大陸上市為長期目標。5.6和佳股份依託腫瘤微創綜合康復治療解決方案及不斷創新的系列技術設備，通過腫瘤診治各領域專家團隊的技術支持與和佳專業的運營管理服務，幫助全國各類各級醫院整體規劃建設腫瘤重點學科。開發國內臨床應用最廣發的DC-CIK生物細胞治療項目。6.行業增持評級細胞治療行業還處於早期，跨國企業和國內企業均看到其巨大潛力，多項臨床研究正在進行，國內細胞治療在醫療機構中開展臨床試驗，技術層面主要是DC、CIK、NIK等非特異性免疫技術，一般作為輔助療法。上市公司主要通過合作方式進入細胞治療領域，例如，香雪製藥與中國人民解放軍第458醫院合作；冠昊生物與台灣鑫品生物合作；姚記撲克和上海細胞治療工程技術研究中心合作；開能環保未來和其他投資方合作免疫細胞存儲；和佳股份藉助腫瘤微創綜合康復治療解決方案及不斷創新的系列技術設備，開發國內臨床應用最廣發的DC-CIK生物細胞治療項目；康恩貝和美國凱德葯業合作用於肝癌治療的疫苗藥物AFPα胎蛋白。
查看原圖
查看原圖7.風險（1）新技術研發進展；（2）政策監管；（3）研發風險。（i投資【微信號：itouzi8】整理，轉載請註明
推薦閱讀：
※痛經治療的經方-桂枝茯苓丸
※絕經過渡期出血的診斷與性激素治療【轉藏】
※胸椎小關節紊亂引起胃脘痛及治療方法
※中醫分期治療惡性胸腔積液最佳方