【講座篇】AAFMUA大查房26、AAFMUA & CAHON聯合大查房:瀰漫大B細胞淋巴瘤...
(一)講座
中國福建醫科大學附屬協和醫院林艷娟給大家介紹「複發性DLBCL的治療」:
(二)總結
DLBCL是成人淋巴瘤中最常見的一種類型,並且是一組在臨床表現和預後等多方面具有很大的異質性的惡性腫瘤。
ESMO指南指出:總體來說超過30%的患者將會最終複發。可分早期複發和晚期複發,目前國際上沒有對早期複發和晚期複發的明確定義:前利妥昔單抗時代傾向從明確診斷開始的12個月為界限, 而利妥昔單抗時代傾向從明確診斷開始的5年為界限。難治性DLBCL的定義:誘導治療後病灶大小減小<50%,誘導治療後出現新病灶。
對難治/複發DLBCL的治療策略:以是否擬行大劑量化療分層?
對適合大劑量化療的患者: 二線治療方案達完全緩解可聯合自體幹細胞解救I類推薦;其他所有患者為類推薦,或臨床試驗、或異基因幹細胞移植。
二線治療方案的比較研究提示:
①PARMA研究:ABMT vs 傳統化療治療複發NHL:與傳統化療相比,高劑量化療和自體骨髓移植顯著改善化療敏感NHL患者的EFS和OS ;
②HOVON-44:聯合美羅華(R)後可提高療效;
③CORAL: R-ICE vs R-DHAP方案:兩組的EFS和OS無顯著差別;
④NCIC-CTG LY.12:R-DHAP vs R-GDP 方案:兩組的EFS和OS無顯著差別,但前者副作用較後者多。
對不適合大劑量化療的患者可選擇臨床試驗、或二線治療方案、或姑息放療、或最佳支持治療。R-GemOx方案是不適合大劑量治療的複發/難治DLBCL患者的有效二線治療方案;來那度胺可作為不適合移植的R/R DLBCL患者挽救性化療後的維持治療。
侯景周醫生的講座部分正在整理中,請耐心等待……
【提問環節】Q1: 國內乙肝很多,對乙肝淋巴瘤在治療有什麼需要注意的?合併乙肝的DLBCL患者行自體移植風險性?如何處理?
姬永麗醫生:治療(化療方案)是相同的。利妥昔單抗與乙肝再活化有關。因此,在治療期間監測乙肝滴度是至關重要的。與乙肝不同, 有藥物可能治癒丙肝.因此,在淋巴瘤治療後,病人將被送到肝病學家治療丙型肝炎。 (The treatment (chemo-regimen)would be the same. Rituximab is associated with hep B reactivation. Therefore, monitoring hep B titer during treatment is essential. There is drug that potentially cure hep C. therefore, after lymphoma treatment, pt will be referred to hepatologist to treat hepatitis C.)
沈建箴醫生:對於即將接受免疫抑製劑和化療藥物治療的淋巴瘤患者,應在治療啟動前檢測乙肝血清標誌物 (HBsAg、HBeAg、抗HBs、抗HBe 、抗HBc)、肝功能。
若患者HBsAg陽性和(或)抗HBc陽性,應進一步檢測血清HBV DNA。對於接受利妥昔單抗聯合化療的患者,化療前採用預防性抗病毒治療可有效預防HBV再激活。對於高危人群,如接受免疫化療、骨髓移植或伴有肝硬化的患者,抗病毒治療應至少持續12個月。對於接受利妥昔單抗維持治療的患者,則應維持抗病毒治療。
Q2: EBV-positive DLBCL elderly 診斷和治療什麼需要注意的?
姬永麗醫生:EBV陽性瀰漫性大B細胞淋巴瘤,(EBV [ ] DLBCL-E)被分類為 DLBCL 一個亞型。臨床上所有患者病情夠相當兇險。 R-CHOP或R-mini-CHOP 仍然是主要的一線治療。(EBV-positive diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) of the elderly (EBV[ ]DLBCL-E) is classified as a subtype. all patients have a clinically aggressive course.R-CHOP or R-mini-CHOP reamin approrpaite treatment in appropriate patients. )
Q3: 美羅華聯合化療,化療結束後是否需維持治療(象赫賽汀在乳腺癌那樣)?維持多長時間?
姬永麗醫生:DLBC 不需維持治療 (No maintenance is indicated for DLBCL.)
Q4: 高危淋巴瘤需要預防CNS複發的指征是什麼?
姬永麗醫生:
預後模型用來考慮CNS預防 :每項一分
年齡> 60歲
血清LDH>正常
功能狀態> 1個
臨床III期或IV 期
淋巴結外參與》1
腎/腎上腺受累
病人視為高風險如果得分4或以上。此外,艾滋病毒相關的DLBCL,睾丸受累,雙打擊/三打擊也應考慮CNS預防。
Prognostic model to consider CNS prophylaxis
Age >60
Serum LDH>normal
Performance status>1 site
Stage III or IV
Extranodal involvement
Kidney/adrenal involvement
Pt deemed high-risk if score 4 or above. In addition HIV DLBCL, testicular, double-hit, kidney/adrenal involvement
Q5: 自體移植後複發如何處理? 同種異體移植效果如何?
侯景周醫生:首先,治療目的:治癒還是姑息治療?目前,自體骨髓移植複發後,唯一的治癒措施是異體骨髓移植。異體骨髓移植的選擇有:全相合親屬 allogeneic sibling,全相合matched unrelated donor, 親屬半相合haploidentical 移植。如果病人不適合,或沒有donor,或不願只能做異體移植。別的治療措施只能是減輕痛苦,和/或 延長生命。
Q6:原髮乳腺和睾丸的DLBCL發生CNS侵犯的分子危險指標有哪些?double-hit/expression、是否GCB、或CD5 有意義嗎?
侯景周醫生:CNS IPI,適用於您提的每種情況;如果有3個和3個以上的危險因素,要考慮 IT MTX。一般是12毫克,4次左右。AraC 毒性要大一些。但是,如果有侵入睾丸,不論CNS IPI ,都要給 IT MTX。
Q7: 原發縱隔大B的放療指征是如何掌握的?
侯景周醫生:原發縱隔大B的放療指征,有幾個因素要考慮:1. 如果用 CHOP-R ,一般會加中等劑量的鞏固放療(比如36cGy). 2,如果用了DA EPOCH R,4個療程後達到 CR by PET-CT, 再給兩個療程的 EPOCH R,可以不用放療。
袁瑞榮醫生:?In addition, 9p24 amplification is common in PMBL, new target therapy may play roles in disease control or cure and at the same time reduce chemo or high dose radiation related toxicities.
侯景周醫生:Agree with Dr. Yuan. There is ongoing trial to incorporate new agents to improve the outcome.
Q8: NK/T細胞淋巴瘤(NKTCL)治療進展
沈建箴醫生:NK/T細胞淋巴瘤(NKTCL)是一種少見的侵襲性非霍奇金淋巴瘤(NHL),其發病構成約佔所有非霍奇金淋巴瘤的5%~18%,具有明顯地域和種族差異性。由於該疾病相對少見且異質性高,在治療方面仍存在一些局限性,預後仍然比較差。近年來,隨著分子生物技術的進步,人們對於NKTCL的細胞系亞群構成、細胞分化以及腫瘤遺傳學異常的認識逐漸加深,診療措施也日趨完善。
NK/T細胞淋巴瘤中的NK細胞及T細胞本身缺乏門冬醯胺合成酶,合成DNA、RNA及蛋白質所需要的天門冬醯胺主要來自於血清中,而左旋門冬醯胺酶可以水解血清中的天門冬醯胺,使得腫瘤細胞的DNA、RNA及蛋白質的合成受到抑制,從而發揮抗腫瘤的作用。此外,左旋門冬醯胺酶(L-ASP)並不受多葯耐葯基因MDR-1的影響。因此,以左旋門冬醯胺(L-ASP)為基礎的化療正逐漸成為治療ENKTCL的趨勢,有助於提高NK/T細胞淋巴瘤的治療效果。Wang等採用GELOX方案[吉西他濱(GEM) 奧沙利鉑(OXA) L-ASP]聯合放療一線治療早期鼻型NK/T細胞淋巴瘤患者,該研究表明針對Ⅰ/Ⅱ期ENKTCL,GELOX治療優於EPOCH或CHOP方案。GELOX方案的主要不良反應包括血小板計數減少、白細胞計數減少、貧血、低蛋白血症和凝血功能障礙,其不良反應小於CHOP方案和SMILE方案[地塞米松(DXM) 甲氨蝶呤(MTX) 異環磷醯胺(IFO) L-ASP 依託泊苷(VP-16)]。Yamaguchi等採用SMILE方案治療早期ENKTCL也取得了不錯的效果,DXM、MTX、IFO均不受多重耐葯基因MDR-1的影響,而VP-16主要是用於治療淋巴組織增生紊亂和嗜血綜合症。Kwong等研究表明,SMILE方案的應用主要集中於複發性及難治性晚期NK/T淋巴瘤患者,其治療複發性及難治性晚期NK/T細胞淋巴瘤OR率為81%,CR率為66%,主要不良反應為骨髓抑制和感染。
Q9: Is haploidentical transplant carried excessive risk of GvHD as compared to match unrelated bone marrow transplant?
侯景周醫生:Comparing with full matched (HLA-A, B, C, DRB1 at least; DQB1, DPB1 even better), haploidentical has higher rate of engraftment failure, and relapse. The rate of acute GVHD is less in most series, and chronic GVHD is similar or same.
吳曉楓醫生:Thank you for your comment. We experienced using haploidentical NK cells as a source, transduced with CD19CAR for cancer therapy, but sadly, the first enrolled patient got acute GvHD on approximately 2 weeks after administration of CD19CAR NK cells followed a lymphodepletion regimen. The outcome of GvHD was fatal. GvHD associated with haploidentical transplant (NK) (usually a 50% match of recipient to recipient"s parent, or half-sibling or child) has been reported with no major toxicity. Nevertheless, haploidentical transplant opens a more quickly than unrelated match stem cell transplant which allows transplant to be done in a more timely way. Excessive risk of GvHD appeared not to be increased as compared to transplant using HLA match, unrelated donor according to some literature reports. But this is a relatively new approach requiring more research.
本文也由澳大利亞蔡美喜醫生, 中國廈門大學附屬第一醫院血液科王思力醫生, 中國福建醫科大學附屬第二醫院腫瘤科李春香醫生協助整理。同時也再次感謝AAFMUA電子醫學交流部骨幹魯曉玲, 陳芙蓉, 王瑞泉, 庄祥清, 倪曉雷, 郭再成等的熱心無私的奉獻。本文也由吳曉楓醫生等協助整理, 特此致謝。
參考文獻1. Teras LR et al., 2016 US lymphoid malignancy statistics by World Health Organization subtypes. CA Cancer J Clin. 2016 Sep 12.
2. Sehn LH & Gascoyne RD, Diffuse large B-cell lymphoma: optimizing outcome in the context of clinical and biologic heterogeneity. Blood. 2015 Jan 1;125(1):22-32.
3. Alizadeh AA, et al., Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling. Nature. 2000 Feb 3;403(6769):503-11.
4. See comment in PubMed Commons belowShipp MA, et al., Diffuse large B-cell lymphoma outcome prediction by gene-expression profiling and supervised machine learning. Nat Med. 2002 Jan;8(1):68-74.
5. Hans CP, et al., Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray, Blood 2004 103:275-282;
6. Fisher RI et al., Comparison of a standard regimen (CHOP) with three intensive chemotherapy regimens for advanced non-Hodgkin"s lymphoma. N Engl J Med. 1993 Apr 8;328(14):1002-6.
7. Coiffier B et al., CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2002 Jan 24;346(4):235-42.
8. Coiffier B et al., Long-term outcome of patients in the LNH-98.5 trial, the first randomized study comparing rituximab-CHOP to standard CHOP chemotherapy in DLBCL patients: a study by the Groupe d"Etudes des Lymphomes de l"Adulte. Blood. 2010 Sep 23;116(12):2040.
9. Pfreundschuh M, , CHOP-like chemotherapy with or without rituximab in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: 6-year results of an open-label randomised study of the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol. 2011 Oct;12(11):1013-22.
10. Récher C, et al., Intensified chemotherapy with ACVBP plus rituximab versus standard CHOP plus rituximab for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma (LNH03-2B): an open-label randomised phase 3 trial. Lancet. 2011 Nov 26;378(9806):1858-67.
11. Habermann TM, et al., Rituximab-CHOP versus CHOP alone or with maintenance rituximab in older patients with diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2006 Jul 1;24(19):3121-7.
12. Lossos IS1 et al., Prediction of survival in diffuse large-B-cell lymphoma based on the expression of six genes. N Engl J Med. 2004 Apr 29;350(18):1828-37.
13. Campo E , MYC in DLBCL: partners matter. Blood. 2015 Nov 26;126(22):2439-40.
14. Guglielmi C, et al. J Clin Oncol 1998; 16:3264-3269.
15. Friedberg JW. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011;2011:498-505.
16. El Gnaoui T, et al. Annals of Oncology 18: 1363–1368, 2007.
17. Ferreri et al. ASH 2016. Abstract submitted.
責任編輯:腫瘤資訊-熊熊兔17個腫瘤相關臨床試驗招募患者
點擊下方圖片即可查看詳情
推薦閱讀:
※《跟我學預測》系列講座─第十講
※[考試]格律詩講座(二)
※六封四閉實戰講座--孫國璽老師
※透長安之七政傻瓜講座三:後天十二宮
※第395期:百花武學講座(9)--步乃一身之根基